198059. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 4,5-dihidro-oxazol származékok előállítására
1 2 198.059 Ilyen módon sárgás színű kristályok alakjában 1,28 g cím szerinti terméket kapunk, ami az elméleti kitermelés 87,3%-ának felel meg. Olvadáspont (acetonitrilből végzett kristályosítás után): a vegyület 168 °C-nál kezdődően bomlik, 8. példa 5-(4,5-Dihidro-2-oxazolil)-2-[(3,5-dlmetil-4-metoxÍ-2-piridil)-metil-szulfÍnil j-3H-tieno[2,3-d]imidazol (Az (I) általános képletben A = -S-, Rí és R3 = = -CH3,Rj =OCH3,R4 =H,n = 1) 100 ml kloroformban feloldunk 3,0 g (8,01 mmói) 5<4,5-dlhidro-2-oxazolil>2[(3,5-dÍmetil-4-metoxi-2- -piridil)-metil-tio]-3H-tieno[2,3-d]imidazolt és ehhez az oldathoz -25 és -20 °C közötti hőmérsékleten végzett keverés közben 30 perc leforgása alatt hozzácsepegtetjük 1,63 g (8,01 mmól) 85%-os 3-klór-perbenzoesavnak 40 ml kloroformmal készített oldatát. Az elegyet ezután még 1 órán át -20 °C-on keverjük és ezt követően kétszer 20 ml telített nátrium-liidrogén-karbonát oldattal extraháljuk. A vizes fázisokat egyszer 50 ml kloroformmal mossuk, majd az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, aktív szén hozzáadása mellett. Ezután az oldatot szűrjük és bepároljuk. A maradékot előbb acetonitrilből kristályosítjuk, majd átkristályosítást végzünk etanolból, melyhez aktív szenet is adtunk. Ilyen módon sárgás színű kristályok alakjában 2,80 g cím szerinti terméket kapunk, ami az elméleti kitermelés 89,5%-ának felel meg. Olvadáspont: a vegyület 131 °C-nál kezdődően bomlik. 9. példa 5-(4,5-Dihidro-2-oxazolil)-2-[2-(piridil)-metil-szulflnil]-3H-tleno[2,3-d)imi(iazol (Az (1) általános képletben A = -S-, Rt, Rj, R3 és R4 = H, n = 1) 1,00 g (3,16 mmól) 5-(4,5-dihidro-2-oxazolil)-2- -[(2-piridll-metil-tio]-3H-tieno[2,3-d]imidazolt felveszünk 15 ml tömény ecetsavba ésehhez 5-10 °C közötti hőmérsékleten cseppenként 0,36 g (3,16 mmól) 30%-os hidrogén-peroxidot adagolunk. Az elegyet szobahőmérsékleten további 30 percen át keverjük, majd 100 ml vízzel hígítjuk és három ízben, alkalmanként 30 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, majd nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Ilyen módon sárágs színű kristályok alakjában 0,64 g cím szerinti terméket kapunk, ami az elméleti kitermelés 60,9%-ának felel meg. Olvadáspont: az anyag 190 °C-nál kezdődően bomlik. 10. példa Az Omeprazol-nak (az EP 5129 számú szabadalmi leírás szerinti előnyös vegyület) és a jelen szabadalmi leírás 4. példában leírt vegyületnek (A anyag) hffk*-' ATPáz enzimre kifejtett gátló hatását vizsgáltuk egy 5 összehasonlító kísérletben, majd az ICJ(> adatot kiszámítottuk. Az alábbi értékeket találtuk: H* fK+-ATPáz gátlása ICj o (/imóí) Omeprazol 28,0 A anyag 5^3 10 A fenti összehasonlítás azt mutatja, hogy az A anyag körülbelül ötször erősebben gátolja a H*/K+ATPázt, mint az Omeprazol. ^ g Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (F) általános képletű új 4,5-dlhidro-oxazol-származékok előállítására - ebben a képletben A jelentése -CH=CH- vagy -S-, 2Q Rí és R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkilcsoportot jelent, R2 hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkoxicsoport, R4 hidrogénatomot képvisel, és n értéke 0 vagy 1 — 25 azzal Jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet, ahol A jelentése a fentiekben az (I) általános képletnél megadott, egy (III) általános képletű vegyülettel, ahol X klór- vagy brómatom, míg R,, R3, R3 és R4 jelentése a fentiekben az (I) általános képletnél megadott, leg- 30 alább 2 ekvivalens erős bázis jelenlétében reagáltatunk és ezt követően kívánt esetben az így kapott (I) általános képletű vegyületet, ahol n értéke 0, ekvivalans mennyiségben alkalmazott szerves persawal vagy hidrogén-peroxiddal olyan (I) általános képletű vegyületté oxidáljuk 35 ahol n értéke 1. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót egy alacsony forráspontú alkoholban, előnyösen metanolban valósítjuk meg. 4Q 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű vegyületet feleslegban alkalmazzuk. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az oxidációs műveletet ekvivalens mennyiségű perecetsawal, perben-45 zoesawal vagy m-klór-perbenzoesawal végezzük. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal Jellemezve, hogy az oxidációs műveletet metilén-dikloridban vagy kloroformban valósítjuk meg, -10 és -50 C közötti hőmérsékleten. 6. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal j e 11 e - 50 m e z v e , hogy az oxidációs műveletet ekvivalensmennyiségű hldrogén-peroxiddal végezzük. 7. A 6. Igénypont szerinti eljárás, a z z a 1 j e 1 lern e z v e , hogy az oxidációs műveletet tömény ecetsavban levő 30%-os hldrogén-peroxiddal valósítjuk meg. rajz Kiadja: Országos 1 alálmányi Hivatal Felelős kiadó: Hl mer Zoltán o.v. KÓDEX 6
