198059. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 4,5-dihidro-oxazol származékok előállítására
1 2 Olvadáspont: 265 268 °C (részleges bomlás 200 C-tól kezdődően). 2. példa 5-(415-Diliidro-2-oxaz.oUl-2-((4-metoxl*2-piridiiy ■metil-tio ]-1 H-ben/imidazol (Az (1) általános képletben A = -CH=CH- R. R,és ' H Rj = OCHj, n = 0) 3 ' 6,49 g (29,6 mmól) 5-(4,5-dihidro-2-oxazoUl> -benzimidazol-2-tiont (a (II) általános képletben A = — -CH=CH) és 5,46 g (28 J mmól) 2-klórmetll-4-metoxi-piridln-hidrokloridot felszuszpendálunk 80 ml metanolban, majd 12 perc leforgása alatt 30 ml (60 mmól) 2n vizes nátrium-hidroxi-oldatot csepegtetünk hozzá. Eközben az elegy hőmérséklete 30 °C-ra emelkedik. Ezt követően az elegyet szobahőmérsékleten még 6 órán át keverjük, majd szárazra pároljuk és a maradékot 120 ml vízbe felvesszük. Tömény ecetsav hozzáadásával pH = 4,5 értekre savanyítjuk, majd három ízben, alkalmanként 200 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát és aktív szén keveréke felett szárítjuk, majd szűijükés bepároljuk. A maradékot acetonitrilből kristályosítjuk^a kristályokat leszivatással elkülönítjük, és azokat 50 C hőmérsékleten, 20 mbar nyomás alatt szárítjuk. További tisztítás végett a kristályokat acctonból átkristályosítjuk. Ilyen módon sárgás színű kristályok alakjában 5,60 g cím szerinti terméket kapunk, ami az elméleti kitermelés 58,5%-ának felel meg. Olvadáspont (acetonból végzett átkristályosít ás után): 147-149 °C. 3. példa 5-(4,5-Dihidro-2-oxazolil>2-((2-pirÍdil)-mctil-tio ]-lH-benzimidazol (Az (I) általános képletben A = -CH=CH-, R,, R2) R3 és R4 = H, n = 0) 6,00 g (27,4 mmól) 5-(4,5-dihidro-2-oxazolil)-l ,3- -dihidro-benzímidazol-2-tiont (a (II) általános képletben A = -CH=CH) és 4,49 g (27,4 mmól) 2-klór-metil-piridin-hidrokloridot felszuszpendálunk 120 ml meteanolban, majd ehhez 10 perc leforgása alatt 27,5 ml (54,7 mmól) 2n vizes kálium-hidroxid-oldatot csepegtetünk hozzá, miközben az. elegy hőmérséklete 28 °C-ra emelkedik. Ezt követően a reakcióelegyet 8 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot 120 ml vízben felvesszük. Ezt tömény ecetsavval pH = 4,5 értékűre megsavanyítjuk és három részletben, összesen 350 ml metilén-dikloriddal kirázzuk. Ezután az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát és aktív szén keveréke felett tartva szárítjuk, majd szűrjük és bepároljuk. Sötétbarna színű olajos anyag marad vissza, ezt acetonltrilböl kristályosítjuk és ezt a műveletet teljessé tesszük azzal, hogy a kristályosítási elegyet egy éjjelen át mélyhűtőben tartjuk. Ezután a kristályokat leszivatjuk, kevés hideg acetonitrillel mossuk, végül 50 C hőmérsékleten és 20 mbar nyomás alatt szárítjuk. Ilyen módon homokszínű kristályok formájában 5,70 g cím szerinti terméket kapunk, ami az elméleti kitermelés 67,1%-ának felel meg. Olvadáspont (acetonból végzett kristályosítás után): 178-181 °C. < 4. példa 5-(4,5-Di!iidro-2-oxazolil)-2-[(3,5-dimetlM-metoxj-2-piridil)-metil-szulfinill-l H-benzimidazol (Az (I) általános képletben A = -CH=CH-, Rj és R3 * -CH3, Rj «-OCHj, R4 - H, n - 1). 200 ml kloroformban oldott 6,5 g (17,6 mmól) 5-(4,5-dlhidro-2-oxazolil)-2-[(3,5-dimetil-4-metoxl-2- -piridíl)-metil-tio]-lH-benzimidazolhoz keverés közben, -12 °C és -10 °C közötti környezet hőmérsékleten, 30 perc alatt hozzácsepegtetünk 65 ml kloroformban oldott 3,65 g (18,0 mmól) 85%-os 3-klór-perbenzoesavat. Ezután az elegyet még egy óra hoszszat -10 °C-on keverjük és ezt követően 40 ml telített nátrium-hldrogén-karbonát-oldattal kétszer extraháljuk. A vizes fázisokat ezután egy ízben 50 ml kloroformmal mossuk, majd a szerves fázisokat egyesítjük és nátrium-szulfát felett szárítjuk, mimellett a nátrium-szulfáthoz aktív szenet is adunk. Ezután az elegyet szűrjük, majd bepároljuk. A maradékot etanolból kristályosítjuk és az anyagot ezután átkristályosítjuk olyan etanolból, melyhez aktív szenet is adtunk. Ilyen módon sárgás színű kristályos anyag formájában 3,05 g cím szerinti terméket kapunk, ami az elméleti kitermelés 45.0%-ának felel meg. Olvadáspont (etanolból végzett kristályosítás után) 112-114 C (bomlik). 5. példa 5-(4,5-Dihidro-2-oxazolll)-2-[(3,5-dimetil-4-metoxl-2-piridil)-metil-tlo]-3H-tleno[2,3-d]imidazo! (Az (I) általános képletben A = -S, Rj és R3 = = -CH3.R3 =-OCH3,R4 =H,n=0) 5,00 g (22,2 mmól) 5-(4,5-dlhidro-2-oxazolil)-1,3-dihídro-tlcno[2,3-d]ímidazol-2-tion (a (II) általános képletben A = -S-) és 3,45 g (15,5 mmól) 2-klórmetil-4-metoxi-3,5-dimetil-plridin-hidrokloridot felszuszpendálunk 70 ml metanolban és ehhez 10 perc leforgása alatt 20 ml (40 mmól) 2n vizes nátrium-hidroxid-oldatot csepegtetünk. Eközben az elegy hőmérséklete 32 °C-ra emelkedik. Ezt követően a reakcióelegyet további 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd szárazra pároljuk és a maradékot 2 ml tömény ecetsavat tartalmazó 100 ml vízbe felvesszük. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát és aktív szén keveréke felett tartva szárítjuk, majd szűrjük és bepároljuk. A maradékot acetonitrillel digeráljuk, a kristályokat leszivatással elkülönítjük, végül 50 °C hőmérsékleten és 20 mbar nyomás alatt szárítjuk. További tisztítás céljából az anyagot ismét acetonitrilből átkristályosítjuk. Ilyen módon sárgás színű kristályok formájában 4,56 g cím szerinti terméket kapunk, ami az elméleti kitermelés 78,4%-ának felel meg. Olvadáspont (acetonitrilből végzett átkrlstályosítás után): a vegyület 191 °C-nál kezdődően bomlik. A kiindulási anyagot az alábbiak szerint állíthatjuk elő: 5-Klór-N-(2-hldroxi-etil)-4-nitro-2-tiofénkarbonsavamid (A folyamatábrán (X) képletű vegyület) 36,9 g (0,178 mól) 5-klór-4-nitro-2-tiofénkarbonsavat belekeverünk 190 ml kén-dlklorid-oxidba és ezt az elegyet 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezt követően a kén-dlklorid-oxid feleslegét vákuum-98.059 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 S0 4
