198058. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tieno-izoxazolok és -pirazolok, valamint e vegyületeket tartalmazó vérnyomáscsökkentő gyógyászati készítmények előállítására
1 2 g epibrómhidrmt és 3 g vízmentes kálium-karbonátot 6 ml dinietíl-formaiváddal elegyítünk, majd az elegyet 90 °C hőmérsékleten 6 óra hosszat kevertetjük. Afehűtött elegyet vízzel meghígítjuk, éterrel extraháljuk, mossuk, vízmentes magnézjum-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert ledesztillálva olajos terméket kapunk, amit hexános szilikagéllel töltött oszlopon tisztítunk- Éter/hexán 1:1 arányú eleggyel eluálunk: így lényegében tiszta 2,2 g epoxidot kapunk. Az epoxid-szánnazékot ezután 10 ml etanollal és 7 ml terc-butil-aminnal 3 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával gyengén melegítjük. Az oldószer és az arain feleslegét vákuumban ledesztilláljuk, olajos maradékot kapunk, amit 300 ml éterben oldunk (a szuszpendált anyagot szűréssel eltávolítjuk). A kapott bázikus terméket 10%-os sósavval extraháljuk, a sósavas oldatot 20%-os nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük, így nagytisztaságú cím szerinti amino-alkoholt kapunk. Az olajos amint éterben felvesszük, vízzel négyszer mossuk, szárítjuk. Az éteres oldatot nagy feleslegű éteres maleinsav-oldattal kezeljük, 2,8 g sót kapunk, amit metanol/éterrel átkristáiyosítunk. Op.: 128-130 °C. Elemanalízis a CigH22N203S x C4H4O4 összegképlet alapján: számított: C: 57,13, H: 5,66, N: 6,06%, talált. C: 56,75, H. 5,77, N: 5,94%. 8. Példa l-[N-(l-Metil-3-fenil-propil)-aminoj-3-[2- -{tieno[2,3-djizoxazol-3-il)-fcnoxi]-2-propanol 3.5 g 3-(2-epoximetoxi-fenil)-tieno[2,3-d]izoxazolt és 1,5 g (16,7 mmól) 2-amino4-fenil-butánt 7 nú etíl-acetáthoz adunk, majd az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával a reakció befejeződéséig forraljuk (mintegy 24 óra). A lehűtött oldatot éter/etil-acetát 1:1 arányú elegyével meghígítjuk, majd jéghideg 2 n sósav-oldattal extraháljuk mindaddig, amíg a pH ér*ték 2 nem lesz. A vizes fázist koncentrált ammónium-hidroxiddal lúgosítjuk, amikoris csapadék képződik (keverés közben). A kapott olajos terméket 1:1 arányú éter/etil-acetát eleggyel extraháljuk, a kapott oldatot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldatot betöményítve nyers olajat kapunk, amit HPLC eljárással tisztítunk. 2,11 g olajat kapunk. Elemanalízis a C24H26N203S összegképlet alapján: számított: C: 68,22, H: 6,20, N: 6,63=, talált, C: 68,31, H: 6,38, N: 6,51%. 9. Példa l-{N-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-amino3-3--]2-(tíeno[2(3-d]izoxazol-3-íl)-fenoxi]-2-propanol 3.5 g '3-(2-epoximetoxi-fenil)-tieno[2,3-d]izoxazolt, 2,9 g béta-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil-amint és 15 ml etil-acetátot elegyítünk, az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával nitrogén-atmoszférában 18 óra hosszat forraljuk keverés közben. Ezután a reakcióelegyet 200 ml éterrel és 35 ml etil-acetáttal meghígítjuk. A szerves oldatot 200 ml 10%-os nátrium-hidroxid-oldattal extraháljuk. A szerves oldószert clpárologtatjuk, majd mossuk, vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk. Ily módon 8 g olajos terméket kapunk. Az olajat HPLC eljráással tisztítjuk, eluálórzerként 30% metanol és 70% diklór-metán elegyét alkalmazva. Az azonos frakciókat egyesítjük, majd bepároljuk. Ily módon 4 g olajos terméket nyerünk. Az olajat éterrel eldörzsölve szilárd anyagot kapraik, amit izopropíl-éter/aceton/éter elegyből kétszer átkristályosítunk, 2,3 g kristályos anyagot kapunk. Op.: 66-68 °C. Elemanalízis a C24H26N2OsS összegképlet alapján: számíottt: C: 63,42, H: 5,77, N: 6,16%, talált: C: 63,13, H: 5,86, N: 6,02%. 10. Példa 1 { -N-f 1,4-Benzodioxán-2-il)-metil]-amino} 3- [2-(tieno [2,3-d]izoxazol-3-il)-fenoxl]-2- -propanol-hidrogén-klorid 2 g 3-(2-lvidroxi-fenil>tleno[2,3-d]izoxazolt, 1,44 g epibrómhidrint, 2 g kálium-karbonátot és 10 ml dímetil-formamidot elegyítünk, az elegyet nitrogénatmoszférában 50-60 “C hőmérsékleten 3 óra hoszszat kevertetjük. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, 200 ml vízhez öntjük, éterrel kétszer, majd etil-acetáttal egyszer extraháljuk. A szerves oldatot mossuk, vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk. Uy módon 3,5 g olajos terméket kapunk, amit hexános, szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfiás úton kétszer tisztítunk. Az első oszlopot éter/hexán 1:1 arányú elegyével, a második oszlopot diklór-metánnal eluáljuk. 2,1 g szilárd anyagot kapunk. A kapott anyagot 15 ml etanolban felvesszük, 1,33 g 2-(amino-metil)-l ,4-benzodioxánt adunk hozzá [Green és tsai: J. Med. Chem. 12, 326 (1969)], az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával nitrogén-atmoszférában 2,5 óra hosszat forraljuk. A reakdóelegyet ezután betöményítjiik, a maradékot etil-acetát/éter 20:80 arányú elegyével felvesszük, a szerves oldatot 10%-os sósav-oldattal kirázzuk, majd eldobjuk. A savas vizes fázist 10%-os nátrlum-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd ezután éíer/etll-aortát 90:10 arányú elegyével háromszor kirázzuk, a szerves fázist mossuk, vízmentes magnézi um-szulfáttal szárítjuk, 2,47 g olajos terméket kapunk. Ez( az olajat l ,27 g előbbiek szerint kapott olajjal elegyítjük, majd HPLC eljárással tisztítjuk az eluáíáshoz. 3% metanolt tartalmazó diklór-metánt alkalmazva. Az azonos frakciókat egyesítjük, bepároljuk, 2,2 g olajos tér méket kapunk, amit sósavas sóvá alakítunk oly nódon, hogy az olajat éterrel felvesszük, és az oldathoz feleslegben éteres sósavat adunk. A sót metanol/aeeton/éter elegyéből átkristályosítjuk. 1,6 g szilárd anyagot kapunk. Op.: 128-130 C. I lemanalizis a C2 3H22 N2 Os S x HC1 összegképlet alapján: számított: C: 58,16, H:4,67, N: 5,89%, talált: C. 58,41, H: 4,87, N: 6,33%. 11. Példa l-[N-[2-(lndol-3-il)-etil]-amlno\-3-[2-(tieno[3,3-djizoxazoI-3-il)-fenoxí]-2-propanol-198.058 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
