198058. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tieno-izoxazolok és -pirazolok, valamint e vegyületeket tartalmazó vérnyomáscsökkentő gyógyászati készítmények előállítására

1

2

198.058

-üem>J3,2-e]pirazol 3-il)Tenoxi]-2 propanol,

1 - {N [2 (3,4 dimcloxi fenil)-etil]-amino}-3-[3-(l H-tiennj 3,2-c]pirazoT3-il)-fenoxi]-2-propanol,

1 {N-[2-(3.4-dimetoxi-fciiil)-etiI]-ainino}-3-[4-(l H-tieno[3,2 c]pirazol-3-il)-fenoxi]-2-propanol,

l-{ N-[(l ,4 benzodioxán-2-il)-metil]-amino} 4-[2- -(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il )-fenoxi]-2-propanol,

1- £ N-[(l,4-benzodioxán-2-il)-metil]-aniino) -3[3- (lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-fenoxi]-2-propanol,

1- { N-l(l,4-benzodioxán-2-il)-metil]-amino} -3-[4- -(lH-tíeno[3,2-c]-pirazol-3-il)-fenoxi]-2-propaiiol, l-{N-[2-(indol-3-il)-etil]-aminol-3-[2-(l H-tieno(3,2- -c]pirazol-3-il>fenoxi]-2-propanol,

l-{N-[2-(mdol-3-il)-etú]-aminoV3-[3-(lH-tieno[3,2--c]pirazol-3-il)-fenoxi]-2-propanol,

l-[N-[2-(indol-3-il)-etil]-amino}-3-[4-(lH-tieno[3,2- -c] pi rázol -3-i l)-feno xi ] -2 -pro panol,

3-12-(1 H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-fenoxij-l - { 4-[2- (3,4,5-trimetoxi-fenil)-etil]-piperazin-l-ilj-2-propanol, 3-[3-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-fenoxi]-l- { 4-[2- -(3,4,5-trimetoxi-fenii)-etil]-piperazin-l-il)}-2-propanol, -3-[4-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-fenoxiJ-l - í 4-{2- -(3,4,5-trimetoxi- fenil)-etil]-piperazin-2-ilj2-propanol,

Intermedierekként pedig a következők:

2.3- d

2.3- d

2.3- d

2.3- d

2.3- d

2.3- d

izoxazol,

izoxazol,

izoxazol,

izoxazol,

izoxazol,

izoxazol,

izoxazol, izoxazol, izoxazol,

3-(2-metoxi-fenil)-tieno 3-{3-metoxi-fenil)-tieno 3-(4-metoxi-fenil)-tieno 3 -(2 -hidro xi -fenil)-tie n o 3-(3-hidroxi-fenil)-tieno 3-(4-hidroxi-fenil )-tie n o 3-(2-epoximetoxi-fenil)-tieno[2,3-d 3-(3-epoximetoxi-fenil)-tieno[2,3-d 3-(4-e poxi me toxi-fenil)-tieno[ 2.3-d 1 -metil-3-(2-metoxi-fenil)-l H-tieno 1 -me til-3-(3-metoxi-fenil)-l H-tieno 1 -metil-3-(4-metoxi-fenil)-l H-tieno 3-(2-hidroxi-fenil)-l -metil-1 H-tieno 3-(3-hidroxi-fenil)-l -me til-1 H-tieno 3-(4-hidroxi-fenil)-1 -me til-1 H-tieno 3-(2-epoximetoxi-fenil)-l-metil-lH-tieno[3,2-c]pi rázol,

3-(3-epoximetoxi-fenil)-l-metil-1 H-tieno[3,2-c]pi rázol,

3-(4-epoximetoxi-fenil)-l -metil-1 H-tiano[3,2-c]pi rázol.

3.2- c

3.2- c

3.2- c

3.2- c

3.2- c

3.2- c

pirazol,

pirazol,

pirazol,

pirazol,

pirazol,

pirazol,

pirazol,

pirazol,-pirazol,

pirazol,

pirazol,

pirazol,

3-í2-metoxi-fenil)-lH-tieno[3,2-c 3-(3-metoxi-fenil)-l H-tieno 3,2-c 3-(4-metoxi-fenil)-lH-tieno 3,2-c 3-(2-hidroxi fenilVIH-tienof3,2-c 3-(3-hidroxi-fenil)-l H-tieno[3,2-c

3-(4-hidroxi-fenil)-l H-tieno 3,2-c‘ 3-(2-epoximetoxi-fenil)-l H-tieno[3,2-c]pirazol, 3-(3-epoximetoxi-fenil)-l H-tieno 3,2-c pirazol, 3-(4-e poxi metoxi-fenil)-1 H-tieno[ 3,2-c]pirazol, (3-bróm-tien-2-il)-(2-metoxi-fenil)-me tanon, (3-bróm-tien-2-il)-(3-metoxi-fenil)-metanon, (3-bróm-tien-2-il)-(4-metoxi-fenil )-me tanon, (3-bróm-tien-2-il)-(2-metoxi-fenil)-metanon-oxim, (3-bróm-tien-2-il)-(3-metoxi-fenil)-metánon-oxim, (3-bróm-tien-2-il)-(4-metoxi-fenil)-me tanon-oxim, (3-bróm-tien-2-il)-(2-metoxi-fenil)-metanon-hidrazon,

(3-bróm-tlen-2-il)-(3-metoxi-fenil)-metanon-hidrazon.

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

(3-bróm-tien-2-il)-(4-metoxi-fenil)-metanon-hidrazon,

További előnyös céltermékek az alábbiak: l-iN-[2-(2-metoxifenoxi)-etil-amino}-3-[2-(l -metil-í H-tieno[3,2-c]pirazoi-3-il)fenoxi]-2-propanol,

1 lN-[2-(2-metoxifenoxi)-etil]-amino(-3-[3-(l -metil-í H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-fenoxi]-2-propanol,

1 -{N-[2-(2-metoxifenoxi)-etil]-amino}3-[4-(l-metil- 1 H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-fenoxi]-2-propanol,

1 - [N-[2 (2-metoxifenoxi)-l -metil -etil] -amino} -3-[2- -0 -metil-1 H-tienp[3,2-c]pirazol-3-il)-fenoxi)-2-propanol, i

1-(N [2-(2:ine£oxifenoxi)-l-metil-etil]-amino)-3-[3- (1 -metil-1 H-tienö[3,2-c]pirazol-3-il)-fenoxi]-2-propanol,

l-fN-[2-(2-metoxi-fenoxi)-l-metil-etil]-amlno}-3-(4- (1-metil-1 H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-fenoxi]-2-propanol.

A találmány szerinti eljárást az alábbi példák szemléltetik.

1. Példa

(3-Bróm-tien-2-il)-(2-metoxi-fenil)-me tanon

3-bróm-2-lítio-tiofént állítunk elő oly módon, hogy 27,5 ml (2,0 mól) fenil-lítium-oldatot 8,5 g 3- -bróm-tiofénnel 50 ml vízmentes éterrel készült oldatához adjuk keverés közben A keverést 16 óra hoszszat nitrogénatmoszférában, szobahőmérsékleten folytatjuk.

500 ml-es háromnyakű edénybe 14 g o-metoxi-benzoilkloridnak 50 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk. Az oldatot —60 °C hőmérsékletre lehűtjük, majd a fentiek szerint előállított lítiumoldatot hozzácsöpögtetjük. Az elegyet -60 °C hőmérsékleten 30 percig kevertetjük a hűtés eltávolításával hagyjuk az elegyet szobahőmérsékletre felmelegedni, majd 4 óra hosszat szobahőmérsékleten tartjuk.

Az elegyhez 500 ml vizet öntve olajos csapadékot kapunk, amit éterrel felveszünk. Az egyesített éteres oldatokat mossuk, szárítjuk, betöményítjük, így sűrű olajos terméket kapunk, amit hexános aluminiumoxiddal töltött oszlopon kromatografálunk eluálószerként hexánt alkalmazva. A hexánnal való eluálás során eltávolítjuk az el nem reagált kiindulási anyagokat, ezután éter/hexán 1:1 eleggyel eluálva 6,2 g olajos terméket kapunk. A kapott terméket hűtés közben éterrel eldörzsöljük, így 5,20 g szilárd terméket kapunk.

Op: 103-104 °C. -Elemanalízis a CuHj'BrOjS összegképlet alapján: számított: C. 48,49, H: 3,05%,

talált: C: 48,39, H: 3,21%.

2. Példa

(3-Bróm-tien-2-il)-(2-metoxi-fenil)•metanon-oxim

20 g (3-bróm-tien-2-il)-(2-metoxi-fenil)-metanonnak 200 g piridinnel készült oldatához 10 ghidroxil-amin-hidrogén-klorldot adunk és az elegyet 100 *C hőmérsékleten tartjuk 10 percig, majd az elegyet ezután 16 óra hosszat szobahőmérsékleten tartjuk,

6