198058. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tieno-izoxazolok és -pirazolok, valamint e vegyületeket tartalmazó vérnyomáscsökkentő gyógyászati készítmények előállítására
1 2 198.058 lntraocularis nyomás csökkenését tudtunk elérni az (1) általános képletű vegyületek 0,01-3,0%-os oldatával, vagy szuszpenziójával végzett helyi kezeléssel. 5 Különösen kedvező hatást lehet elérni, ha az 1%-os készítményből naponta 3 cseppet adunk be. De a dózis értéke függ a beteg állapotától és az orvos véleményétől is. Ezen túlmenően a találmány szerinti eljárással előállított (1) általános képletű tíenoizoxazol- és H-pirazol-származékok eredményesen használhatók szisztemikus antihypertensiv szerként; e vegyületek alkalmasak az emlősök vérnyomásának csökkentésére is. A vérnyomáscsökkentő hatást spontán hypertenzív patkányokon vizsgáltuk a Methods in Pharmacology-ban [Schwartz A. Ed., Vol 1. 11. táblázat Antihipertenziv hatás Vizsgált vegyidet SHR Hgmm Dózis mg/kg, PO 1 -[N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-amino}-3-[3-(tieno[2,3-d]izoxazol-3-il>fenoxi]-2-propanol-hidrogén-klorid-36 50 1 -[N-(l -metil-3-fenil-propil)-amino]-3-[2-(l-metil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-U)-fenoxi]-2-proi>anol oxáísav sója-72 30 1 [0(1 -metil-2-fenoxi)-etil-amino]-3-[2-(l -metil-1 H-tieno[3,2-c]pirazol-3-ü)-fenoxi]-2-propanol-51 50 Appleton-Century Crofts, New York, N. Y. 135 (1971)] leírtak szerint, farok-levágási módszerrel. Az eljárás során 5—5 állatot tartalmazó csoportokat kezelünk három napig orálisan, a kontroll csoportban az állatok száma szintén 5. A beadást követő harmadik napon mért vérnyomáscsökkentést vesszük figyelembe. Az antihypertenzív hatást a systolés vérnyomásban mutatkozó, Hgmm-ben kifejezett nyomáscsökkenéssel mutatjuk be. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket fenti eljárással vizsgáltuk, az eredményeket a 11. táblázat foglalja össze.-A táblázatban a dózisértékeket mg-ban, az állatok kg súlyára vonatkoztatva adjuk meg, orális alkalmazás esetén (PO). A találmány szerinti eljárással előállított vegyüle- 40 teket gyógyászati készítménnyé alakítjuk, ezt orálisan, kapszula vagy tabletta formájában, parenterálisan, steril oldat vagy szuszpenzió alakjában vagy intravénásán, steril oldat formájában adhatjuk a betegeknek. Az (1) általános képletű vegyidet szabad bázis formájában ugyan hatásos, de a stabilitás javítása miatt előnyös a hatóanyagot gyógyászatiig megfelelő savaddiciós só formájában formulázni, a sók jól kristályosíthatók és kedvező oldhatóságot mutatnak. A gyógyászatiig megfelelő savaddídós sók előállításához alkalmazhatunk például szervetlen savakat, gQ Így sósavat, hidrogén-bromidot, kénsavat, salétromsavat, foszforsavat, perklórsavat, továbbá szerves savakat, így borkősavat, citromsavat, ecetsavat, borostyánkősavat, maleinsavat, fúrnámvat vagy oxálsavat. A találmány szerinti eljárással előállított hatóanya- 55 gokat orális készítménnyé alakíthatjuk semleges hígitószer és fogyasztható hordozóanyagok segítségével: {gy a hatóanyagot zselatin kapszulákban, illetőleg tabletták formájában adagolhatjuk. Megfelelő segédanyagokkal előállíthatunk elixíreket, szuszpenziókat, szirupokat, járulékát stb. E készítmé- 60 nyék legalább 0,5 tÖmeg% hatóanyagot tartalmaznak, de a hatóanyagtartalom célszerűen 4 és 70 tömeg% között van. A hatóanyag tartalmat úgy választjuk meg, hogy a megfelelő dozlrozást biztosítsuk. Az őrá* lis készítmények dózisegységenként előnyösen 1,0— 300 mg hatóanyagot tartalmaznak. A tabletták, drazsék, és a hasonló készítmények előállításához az alábbi segédanyagokat használhatjuk: kötőanyagokat, így mikrokristályos cellulózt, tragantgumit vagy zselatint; hígítószereket, így keményítőt vagy laktózt; szétesést elősegítő szert, így alginsavat, primogélt vagy kukoricakeményítőt; csúsztatószert, így irtagnézium-sztearátot vagy szterotexet; gördülékenységet fokozó szert, így kolloidális szilídum-dioxidot; édesítőszert, így cukrot vagy szaccharint; ízesítőanyagot, így borsos mentát, metil-szalicüátot, narancsízt. A kapszulák készítésénél a fenti anyagokon túlmenően folyékony hígítószert, így példáid növényolajat használunk. Más készítményeknél használhatunk olyan segédanyagokat is, amelyek megváltoztatják a készítmény fizikai megjelenését, így például bevonó-anyagot. Tablettákat bevonhatunk cukorral, shellach réteggel, ezen kívül használhatunk édesítőszerként 4
