198058. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tieno-izoxazolok és -pirazolok, valamint e vegyületeket tartalmazó vérnyomáscsökkentő gyógyászati készítmények előállítására
1 2 raháljuk. A szerves oldatot mossuk, szárítjuk, majd betóményítjük, így 5,4 g szilárd nyersterméket kapunk. Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal ebben a termékben szennyező anyag mutatható ki, ami a maleinsavas só kristályos alakban való megjelenését akadályozza. Ezért a szabad bázist etil-acetáttal még egyszer átkristályosítjuk, a szennyezést ilymódon eltávolítjuk, a bázist etil-acetátban oldjuk, az oldatot éteres maleinsavfelesieggel kezeljük, így maleinsavas sót kapunk. A csapadékként kiváló sót metanol/ /aceton/éterből átkristályosítjuk. Ily módon 1,7 g szilárd anyagot kapunk. Op.: 124-126 °C. Elemanalizis a C17H20N2O3S x C4H4O4 összegképlet alapján: számított: C: 56,24, H: 5,39, N: 6,25%, talált: C: 56,12, H: 5,36, N: 6,20%. 26. Példa 1-[N-(1 ,l-Dimetil-etil)-amino]-3-[3-(tieno[2,3-d]izoxazoI-3-il)-fenoxi]-2-propanol-maleát 3,2 g epibrómhidrinnek 8 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 3,0 g kálium-karbonátot adunk. Az oldatot nitrogén-atmoszférában 70-80 °C hőmérsék-* létén 6 óra hosszat kevertetjük, majd vízzel meghígítva lehűtjük. Az elegyben lévő szerves vegyületeket éterrel extraháljuk, az éteres oldatot vízzel mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az étert le desztillálva 4 g olajos terméket kapunk, amit 13 ml etanol és 5 ml terc-butil-amin elegyével visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben nitrogén-atmoszférában 4 óra hosszat forralunk. A reakcióelegyet vákuumban betóményítjük, a maradékot 200 ml éterrel felvesszük. Az oldatot 10%-os sósavval kirázzuk, a vizes fázist 10%-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, ezután etil-acetát/éter 1:1 arányú elegyével háromszor kirázzuk. Az egyesített szerves oldatot vízzel mossuk, szárítjuk, majd vákuumban betóményítjük, 2,7 g szilárd kristályos anyagot kapunk. E terméket metanolban oldjuk, felesleges mennyiségű metanolos maleinsav-oldattal kezeljük. Ezután a metanolos oldatot betöményítve kristályos csapadék válik le, amit éterrel többször mosunk, így a felesleges maleinsavat eltávolítjuk. A kapott nyers maleinsav-sót metanol/aceton/éterből átkristályosítjuk, így kristályos terméket kapunk. Op.: 162-163,5 °C. Elemanalízis a CigHjj^OaS x C4H4O4 összegképlet alapján: számított: C: 57,13, H: 5,67, N: 6,06%, talált: C: 56,91, H: 5,79, N: 5,99%. 27. Példa l-{N-12-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-aminoj-3--[3-(tieno[2,3-d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-2--propanol-hidrogén-klorid 4,0 g 3-(3-hidroxi-fenil)-tieno[2,3-d]izoxazol, 3,5 g epibrómhidrin és 4 g kálium-karbonát elegyét 15 ml dimetil-formamidban 70-80 °C hőmérsékleten 6 óra hosszat kevertetjük nitrogéngáz átáramoltatása közben. A reakdóelegyet ezt követően vízzel meghígítva lehűtjük, s etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az etil-acetát ledesztillálása után 5,4 g olajos terméket kapunk, amit hexános szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálunk. Eluálószerként diklór-metánt alkalmazva 4,1 g szilárd kristályos terméket kapunk, ezt 15 ml etanollal felvesszük, visszafolyató hűtő alkalmazásával 3,26 g 0-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil-amin hozzáadása után 2 óra hosszat forraljuk nitrogéngáz bevezetése közben. A reakdóelegyet betöményítjük, a maradékot 250 ml etil-éter/etil-acetát 1:1 arányú elegyével felvesszük. A szerves oldatot 10%-os sósav-oldattal kirázzuk, a szerves fázist elöntjük. A vizes fázist 10%-os nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, majd éter/etil-acetát 1:1 arányú elegyével há-_ romszor extraháljuk. A szerves fázist mossuk, szárítjuk, majd betóményítjük, így 6 g olajos terméket kapunk, amit diklór-metános szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálunk. Eluálószerként metanol-diklórmetán 1:1 arányú elegyét alkalmazzuk, 3,5 g olajos terméket kapunk, amit sósavas sóvá alakítunk, ebből a célból az olajat aceton-éter 1:1 arányú elegyében feloldjuk, ehhez feleslegben éteres sósavas oldatot adunk. A kapott 2,2 g anyag átkristályosítása után (etanol/aceton/éterből) 1,0 g hasonlóképpen előállított cím szerinti vegyülettel elegyítjük. Az egyesített terméket metanol/aceton/éterből átkristályosítva tiszta cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 187- 190 °C. Elemanalízis a C24H26N2O5S x Hö összegképlet alapján. számított: C: 58,71, H: 5,54, N: 5,71%, talált: C: 58,59, H: 5,54, N: 5,64%. 28. Példa 'S (3-Bróm-tien-241)-(3-metoxi-fenil)-metanon-hidrazon 10 g (3-bróm-tien-2-il)-(3-metoxi-fenil)-metanon, 10 ml hidrazin-hidrát (99%-os tisztaságú), és 75 ml etilén-glikol elegyét 130 °C hőmérsékleten 3 óra hosszat hőkezeliük. Ezt követően az elegyet vízzel hígítva hirtelen lehűtjük, majd éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot vízzel háromszor mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az étert ledesztilláljuk, így 5,5 g olajos terméket kapunk. Az olajat hexános szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 15% étert tartalmazó hexánt használva. Szilárd terméket kapunk, amit éter/hexán-ból kristályosítunk át. Elemanalízis a C^HnBr^OS összegképlet alapján: számított: C. 46,31, H: 3,56, N: 9,00%, talált: C: 46,65, H: 3,68, N: 9,03%. 29. Példa (3-Bróm-tien-2-il)-(4-metoxi-fenil/-metánon 67 ml (1,65 mólos) éter/benzolos fenil-lítium-oldatot 16,3 g 3-bróm-tiofénnel 100 ml vízmentes éterrel készült oldatához csepegtetünk nitrogén-atmoszférában szobahőmérsékleten. Az adagolás befejezte után az oldatot egy éjszakán át nitrogén-atmoszférában kevertetjük. Ezt követőenaz oldatot 20,5 g p-metoxi-benzoilkloridnak 80 ml tetrahidrofuránnal készült 198.058 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 12
