198056. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az S51-antibiotikum 13ß-alkil-származékainak előállítására
1 2 védőgáz-atmoszférában (például argon, hélium, nitrogén) és/vagy vízmentes oldószerekben végrehajtani. Kívánt esetben a keletkező termékeket a reakcióközegből izolálhatjuk és - kívánt esetben - a további reakciók előtt szokásos módon tisztíthatjuk, például mosás, digerálás, extrakdó, átkristályosítás és kromatográfia segítségével. Az ilyen tisztítási műveletekről azonban eltekinthetünk és csak a megfelelő végtermékek tisztítását végezzük el. A 130-alkilcsoportot bevezetésre alkalmas trialkil-alumínium-vegyületek a (Cj-C4 alkil)3-alumínium-vegyületek, mint például trimetil-alumínium, trietil-alumínium, triizobutil-aluminium és mások. A reakciót általában -100 0 és *100 °C, előnyösep -20 ° és ♦60 °C között hajtjuk végre. A (111) általános képletű trialkil-alumínium-vegyületet szubsztancia formájában, vagy közömbös oldószerben, mint például hexánban, toluolban vagy benzolban, legalább ekvimolekuláris mennyiségben adjuk a (II) általános képletű vegyidet oldatához. A (111) általános képletű trialkíl-alumínium-vegyületek általában ismertek, vagy az ismert vegyületekhez hasonlóan állíthatók elő. A kiindulási anyagokként használt (11) általános képletű észterek a (IVa) vagy (ÍVb), azaz (IV) általános képletű allil-alkohol-származékokból - ahol A jelentése (c) vagy (d) képletű csoport, R2 jelentése az (1) általános képlettel kapcsolatban megadott és Rí hidrogénatomot, C2-C5 alkanoil- vagy (Ct-C4 alkil)3-szili]csoportot jelent - állíthatók elő szokásos, az irodalomból ismert acilező eljárások segítségével, például savkloridokkal (R7COÖ) vagy (R7CO)aO általános képletű savanhidridekkel - ahol R7 a (11) általános képletre megadott jelentésű - való kezeléssel, bázis (például trietil-amin, piridin, N,N dimetil-amino-piridin) jelenlétében, a korábban említett közömbös oldószerek egyikében, például diklór-metánban, kloroformban, -20 0 és 100 °C, előnyösen 0 0 és 30 °C közötti hőmérsékleten. A (ÍVb) általános képletű vegyületek [* A13»14. -15-hidroxi] az (V) általános képletű 14,15-epoxi-vegyületekből állíthatók elő - amelyekben R, és Rj jelentése az (1) általános képlettel kap'tsolatban megadott - a [HN3)vAl(etil)3]y komplex reagens — ahol x és y egymástól függetlenül 1-et vágy 2-őt, vagy 1 és 2 közé eső számértéket jelent - segítségével, közömbös vízmentes oldószerben, - 20° é *150 °C, előnyösen *20 0 és +80 °C közötti hőmérsékleten. Közömbös oldószerként előnyösen alifás és aromás szénhidrogének, mint benzol, toluol, xílol, petroléter, éterek, mint dietil-éter, terc-butil-metil-éter, tetrahidrofurán, dioxán, anizol jönnek tekintetbe. A reakciót előnyösen védőgáz-atmoszférában, mint nitrogén- vagy argongáz alatt hajtjuk végre. A nitrogén-hidrogénsav (HN3, azo-imid) in statu nascendi a [NH3]x[Al(Et)3]y komplexszé alakítható át, ha a fenti vízmentes oldószerekben vagy oldószerelegyekben nátrium-azidot szuszpendálunk és belőle erős savval, például kénsavval (előnyösen oleummal, a teljesen vízmentes körülmények biztosítása céljából) a HNj-at az oldatban felszabadítjuk. Az oldathoz eleve hozzáadtunk vagy röviddel ezután adunk Al(Et)j-«t. A reakcióhoz szükséges epoxivegyületet ugyancsak előre hozzáadtuk az oldathoz, vagy alkalmas időpontban adjuk hozzá. A (ÍVb) általános képletű vegyületek előállításához használt (V) általános képletű vegyületek könynyen előállíthatók a 3532794. számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásból ismert, „S541 antibiotikumok (A-F faktor)” elnevezésű, (VI) általános képletű vegyületek epoxidálása útján. A (VI) általános képletű vegyületek az (la) általános képletű vegyületek izomerjei: A (VI) általános képletű vegyületek a következők lehetnek: A faktor R2 = ízoC3H7 Ri*H B faktor R2=CH3 r,= ch3 C faktor r2=ch3 Ri=H D faktor r2=c2h5 R,= H E faktor r2=c2h, r,*ch3 F faktor Rj - izoC3H7 r,= ch2 Az epoxidálást oldószerfázisban, -10 0 és +20 °C, előnyösen - 5 D és +5 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, persavakkal, mint pere cetsavval, trifluor-pereoetsavval, perbenzoesavval, klór-perbenzoesavval. A melléktermékként képződő di-, illetve triepoxidok kromatográfiásan elválaszthatók. A (IVa) általános képletű 13-hidroxi-A14,lí-vegyületek a (11b) általános képletű vegyületekből - ahol R| védőcsoportot jelent - állíthatók elő piridinium-dikromát f=(Pir)2Cra07l segítségével. A reakciót dimetil-formamidban, —10° és +60 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Az R(-védőcsoportot végül kívánt esetben hidrolízissel lehasltjuk. Az 5-OH-csoport szililezése újtán minden olyan (1)—(VI) általános képletű vegyület előállítható, amelyben R( hidrogénatomtól vagy Cj-Cj alkanoil-csoporttól eltérő jelentésű (Rí* OH-védőcsoport). A s/ililezéshez célszerűen Y-S1(R4 XR*XR«) általános képletű szilánt használunk, ahol R^, Rj és R* előnyösen egymástól függetlenül a fentebb megadott csoportok egyikét jelenti, és Y kilépő csoportot jelent. A kilépő csoportok közé tartozik például a bromid, kiorid, cianid, azid, acetamid, trifluor-acetát, trifluor-metánszulfonát. E felsorolás nem korlátozó jellegű, a szakember további jellemző kilépő csoportokat ismer. Az 5-O-szililezéseket vízmentes közegben, előnyösen közömbös oldószerben, különösen előnyösen aprotikus oldószerekben hajtjuk végre. A reakciót előnyösen 0 0 és +80 °C, célszerűen +10 0 és +40 eC közölt hajtjuk végre. A reakciókeverékhez előnyösen szerves bázist adunk, például terder aminokat, mint trietil-amínt, trietilén-diamint, triazolt és előnyösen piridint, imidazoit vagy 1,8-diazabicUdo[5.4.0]undec-7-ént (DBU). Az 5-helyzetű ilyen R, szililcsoportokat szelektív enyhe hidrolízissel (—•* Rj= H), mint például arü szulfonsawal alkoholos oldatban, vagy a szakember előtt ismert más szokásos eljárással távolítjukel. Az adlezést (R, C2-Cs alkanoil-csoport) célszerűen az (1)-(V1) általános képletű vegyületek egyikén - ahol Rj hidrogénatomot jelent - hajtjuk végre, megfelelő savhalogenid, különösen savklorid segítségével, az adlezést például a szililezésnél alkalmazott körülmények között hajtjuk végre. 3 198.056 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
