198052. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperazinil gyűrűt tartalmazó oldallánccal szubsztituált purin származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 198.052 30. H H 31. Cl H 32. Cl H 33.* *)-nh2 H 34.1 2)-NH-, H 35.-NH-, H 36.-NH2 H 37. 38. *3)-NH2-NHCOCH3 H H H Difenil -inetil 7 11 Difenil inetil 9 H Difenil-metil 7 CF3 Difenil-metil 9 ch3 Difenil-metil 9 NH, Difenil-metil 9 Cl Difenil-metil 3 Br Difenil-metil 3 H Difenil-metil 9 racém b 145 147°C racém deli 217 -220°C racém b hab racém b 157 1 58 °C racém zfu 189 191 °C racém b 141 142°C racém b 155 157 °C rácéin b 185 186 °C racém b 225-227 °C Megjegyzések a táblázathoz: Az oldallánc hidroxilcsoportot viselő szénatomja királis rac= racém b= szabad, azaz bázis alakban tch= trihidroklorid zfu= bisz-lüdrogén-fumarát bmo= bisz-malonát zmal= bisz-hidrogén-maleát deh^ dihidroklorid 1) Á kiinduló anyagként alkalmazott 6-metoxipurint (op.: 198 °C) úgy állítjuk elő, hogy 6 klór - -purint metanolos oldatban nátrium-metanoláttal reá gáltatunk. 2) A kiinduló anyagként alkalmazott 6-(metil-aminojpurint (op.: 300 C, bomlás közben) úgy állítjuk elő, hogy 6-klór-purint metil-aminnal reagáltatunk. 3) A kiinduló anyagként alkalmazott 6-(dimetil-amino)purint (op.: 210 212 °C) úgy állítjuk elő, hogy '-klór-purint dietil-aminnal reagáltatunk. 4) A kiinduló anyagként alkalmazott 6-(l piperidil)purint (óp.: 232-234 °C) úgy állítjuk elő, hogy 6-klór-purint piperidinnel reagáltatunk. 5) ügy állítjuk elő, hogy a 2. példa szerint készült vegyületet 70 °C hőmérsékleten híg kénsavban nátrium-nítrittel reagáltatjuk. 6) A 2. példa szerint készült vegyidet adlezésével kapjuk. 7) Előállítását úgy végezzük, hogy adenint (R)-2,2-dimetii4-(tozil-oxi)metil-l ,3-díoxolánnal reagáltatunk, utána az Izopropílidén-védőcsoportot ecetsavval lehasítjuk, az így kapott terméket [op.: 202 °C, [a]|v°= -45,7° vízben] tozilezzük, és az. így kapott tozílátot (amely határozatlanul olvad 150 °C körül) l-(difenil-metil)piperazinnal reagáltatjuk. 8) Úgy állítjuk elő, hogy az adenint (S)-benziloxi)metil-etilén-oxiddal ([a]p)0 = -9,6°) reagáltatjuk, utána a benzil-védőcsoportoi csontszenes palládium-katalizátorral hidrogénezve eltávolítjuk, az így kapott dióit (op.: 203-204 °C, [a]í)°= *45,8° vízben) tozilezzük, és az így kapott tozilatot (amely határozatlanul olvad 150 °C körül) l-(difenil-metil)-piperazinnal reagáltatjuk. 9) A kiinduló anyagként alkalmazott 6-(izopropil-amino)purint (op.: 193-194 °C) úgy állítjuk elő, hogy 6-ldór-purint izopropil-aminnal reagáltatunk. 10) A kiinduló anyagként alkalmazott 6-(etil-amino)purint (op.: 221-223 °C) úgy állítjuk elő, hogy 6-klór-purint etil-aminnal regáltatrmk. 20 25 30 35 40 45 50 55 60 11) A kiinduló anyagként alkalmazott 8-(difluormetiljadenint (op : > 300°C) úgy állítjuk elő, hogy 1,5,6-triamino piriinidint trifluor-acetamiddal reagáltatunk 12) A kiinduló anyagként alkalmazott 8-metiladenint (op : > 340 °C) úgy állítjuk elő, hogy 4,5,6- triamino-pirimidint ecetsavanhidriddel reagáltatunk. 13) A kiinduló anyagként alkalmazott 2,6-bisz(acetil-amino)purint (op.: 280 285 °C) úgy állít juk elő, hogy 2,6 diamino purint ecetsavanhidriddel reagáltatunk A 17 , 18., 20., 25 és 26. példákban kiinduló anyagként alkalmazott (S)-l (difenil-metil)4-(2,3- -epoxi-propil)pipcrazint az alábbi módon állítjuk elő: 1 (Difenil-metil)piperazint 1:1 mólarányban vett (R)glicerin-gliciddel izopropanolos oldatban 2 órán át 50 °C-on melegítünk Az így kapott (S)-l -(difenil -metil)4-(2,3-dihidroxi-propil)piperazint 10 C és -20 °C közötti hőmérsékleten diklór-metános oldatban, trietilamin jelenlétében p-toluol-szulfonil-kloriddal reagáltatjuk, majd a reakcióelcgyhez metanolos nátrium-metanolát oldatot adunk. A reakdótermék éter és hexán elegyéből fehér, tűs kristályok alakjában kristályosodik, op.: 84 85 °C. [a]f,0= 14,6° (c= 2, metanol). A találmány szerinti vegyületek szabad formában vagy fiziológiai szempontból elfogadható sóik alakjában érdekes farmakodinémiás sajátságokat mutatnak, de terápiásán alkalmazhatók. Hatástani sajátságaik standard vizsgálati módszerekkel kimutathatók. A találmány szerinti vegyületek kardiotóniás (a szívizomzat összehúzódó (eltesítményét növelő) hatással rendelkeznek. lnactin®-rel altatott patkányoknak intravénásán 0,03 mg/kg 3 mg/kg mennyiségben adagolva a szív balkamrájának összehúzódó erejét növelik: Ha e célra a 20. példában előállított vegyületet 0,1 mg/kg, illetve 1,0 mg/kg dózisban intravénásán adagoljuk, akkor ez a növekedés 12%, illetve 61%. Az összehasonlításként alkalmazott amrinon esetében ez a növekedés 7%, illetve 29%. Ha a vizsgálatot akut elégtelenségben szenvedő, izolált nyúlszíven végezzük, akkor körülbelül 0,1 pg/ /perctől körülbelül 100 /jg/perdg terjedő adagok idézik elő az össze húzódó erő növekedését. Ha ilyen körülmények között a 20. példában előállított vegyületet 10/Jg/perc, illetőleg 100 pg/perc mennyiségben adagoljuk, akkor a növekedés 7%, illetve 47%, ha az amrinont 100 /ig/perc, illetve 200 ^tg/perc mennyiségben adagoljuk, akkor ez a növekedés 3%, 5
