198052. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperazinil gyűrűt tartalmazó oldallánccal szubsztituált purin származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 val más (II) általános képle tű vegy ideiekké alakít - hatunk át. A találmány szerinti eljárást tehát egynél több műveletben hajthatjuk végre A reakciót előnyösen oldószer jelenlétében kivitelezzük. Oldószerként előnyösen használhatunk metanolt, etanolt vagy valamilyen étert, például dioxánl. A reakciót körülbelül 20 °C cs 150 °C közötti hőmérséklettartományban végezzük, ha oldószert használunk, akkor előnyösen annak forráspontján dolgozunk. A reakciót továbbá célszerűen alkalikus közegben, például nátrium-hidroxid jelenlétében játszatjuk le. A találmány szerinti vegyületeket a rcakcióelegyből ismert módon például kromatográfiával elkülöníthetjük és tisztíthatjuk. A találmány szerinti vegyületek lehetnek szabad formában azaz. általában bázisformában vagy savaddíciós sóik alakjában. F.z.eket a sókat például a sósavas, malonsavas, maleinsavas vagy (umársavas sót a szabad alakból ismert módon állíthatjuk elő, és viszont. A találmány szerinti vegyületek propanol-oldallánca királis centrumot tartalmaz, s ennek következtében a találmány szerinti vegyületek race mátok vagy a megfelelő enantiomerek alakjában lehetnek Amenynyiben a találmány szerinti vegyületben egy további királis centrum van, akkor c vegyületek sztereoiz.omer keverékek vagy a megfelelő tiszta enantiomerek alakjában lehetnek. Amennyiben optikailag aktív alakban vannak, akkor ezek közül azok az optikailag aktív formák előnyösek, amelyekben az oldalláuc aszimmetrikus szénatomja S-konfigurációjű. A találmány szerinti vegyietekből álló diasztereoizomer keverékek és a tiszta enantiomerek ismert módon kaphatók, például ügy, hogy a megfelelő kiinduló anyagok megfelelő enantiomerjeit vagy megfelelő racema'jait alkalmazzuk, vagy a diasztereomer racemátok optikailag aktív savakkal alkotott sóit frakcionáltan kristályosítjuk. Az oldalláncban a hidroxilcsoportot viselő szénatomra vonatkoztatva optikailag aktív (1) általános képletéi vegyületeket ügy állíthatjuk elő, hogy egy (11) általános képletű vegyületbc — ahol Rt, R3 cs R3 jelentése a fenti — optikailag aktív 3-amino-2- -hidroxi-propil-csoportot vezetünk be. lia a szükséges kiinduló anyagok előállítását nem írjuk le, akkor ezek vagy ismertek, vagy ismert eljárásokkal vagy a továbbiakban leírt eljárásokhoz hasonló módon, vagy ismert eljárásokhoz hasonló módon állíthatókelő. A találmány szerinti eljárást az alábbi, nem korlátozó jellegű kiviteli példákban részletesen ismertetjük. A példákban a hőmérséklet-értékeket Celsiusfokokban adjuk meg, ezek a hőmérsékletek nem korrigáltak. 1 3. példa 1. példa 6-Aniino-a-[(4-difenil-metiI-2-piperazinil)metil]-3H-purin-3-etanol előállítása 2. példa <>-Amino-a-|(4-difenil-metil-l -piperazinil)metil]-9ll-purin-9-etanol előállítása 3. példa 6-Amino-a-[(4-difcnil-metil-l -piperazinil)metil]-7II-purin-7-ctanol előállítása 13,5 g adenin, 30,8 g l-(difenil-melil)4-(2,3-epovi propil Ipiperazin, 100 ml 1 n nátron!űgoldat és I X) ml dioxán elegyét 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük, 100 ml vizet adunk hozzá, és etil-acctáttal többször extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfáton megszáiírjuk, szűrjük és vákuumban szárazra pároljuk. F nyers terméket 10-szeres mennyiségű s/ilikagélből készült oszlopon kromatografáljuk, és eluálószerként diklór-metán és 5'7-os metanolos a nmónia elegyét alkalmazzuk. Az eluálás során első termékként habszerű formában a 2. példa cím szerinti vegyületét kapjuk, az eluálás során kapott második termék az 1. példa cím szerinti terméke, métáit tlból és diklór-metánböl végzett átkristályosítás után 220-222 °C-on olvad. A kiinduló anyagként alkalmazott epoxidvegyületi t a következőképpen állítjuk elő: 100 g 1 (difenil-metil)pipcrazin és 250 ml epíklórhidrin 250 ml diklőr-metánnal készült oldatához 120 ml 507'-os nátronlúgoldatban feloldott 26 g ti trabutil-ammónium-bromidot adunk, majd a kétfázisú reakcióelegyet szobahőmérsékleten 15 órán át k-verjük. Fzutána diklór-metánt vákuumban lepároljnk, a maradékhoz étert adunk, és a szerves fázist v zzel többször extraháljuk. A szerves fázisból kapjuk az l-(difenil-metil)-4-(2,3-epoxi-propil)piperazint, op.: 101 - 102 °C. Az alábbi (1) általános képletű vegyületeket az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő, ha külön megjegyzi erre vonatkozóan nem teszünk, akkor az előállítást a megfelelő (II) és (111) általános képletű vegyidet reakciójával végezzük, ahol Rx jelentése CHj-CH-csoport. 198.05 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 3
