198050. lajstromszámú szabadalom • Eljárás telített triciklusos nitrogéntartalmú dionok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 metilésztert és 21,7 g (0,26 mól) metoxiamint 300 ml piridinben oldunk és az oldatot 5 napon át 25 C-on, majd 24 órán át 53 °C-on keverjük. Ismét metoxi•amin-hldrokloridot (10,8 g, 0,13 mól) adagolunk és az elegyet 18 órán át 80 °C-on tartjuk. A keveréket 1 liter vízben öntjük és 5x250 ml kloroformmal extraháljuk. A kivonatokat MgS04 felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A terméket szilikagélen, flash kromatográflával tisztítjuk, az eluálást 4:1 hexán stilacetát eleggyel végeZZük. NMR (CDC13), delta: 1,21-1,96 (széles m, 8H), 2,15-2,95 (m, 6H), 3,27 (s, 3H), 3,37 (s, 6H). A ± dklohepta(b)pirrol-8-ecetsav, dekahidro-2- -0x0-, (3aa,80,8aa), a ± dklohepta(b)pirrol-8-ecetsav, dekahidro-2-oxo-, (3aa,8a,8aa) és a ± dklohepta(b) pirrol-8-ecetsav, dekahldro-2-oxo-, (3aa, 80,8aa), valamint metilésztereik előállítása 58,1 g (0,18 mól) dkloheptanon-O-metil-oxim-2,7- -diecetsav-metilésztert 500 ml metanolban oldunk és az oldatot 5 g 10%-os Rh/C-vel és hidrogéngázzal kezeljük 344,74xl03 Pa nyomáson. Miután a hidrogéngáz abszorpciója befejeződött, az oldatot szűrjük és betöményítjük. Olajos szilárd anyag alakjában kapjuk a terméket, amelyet vízmentes dietilészterrel eldörzsölünk és az oldatot szűrjük. A három metilészter keverékének o.p.-ja 129-134 °C. NMR (CDCI3), delta: 1,24-1,85 (széles m, 8H), 2,00-2,62 (m, 5H), 2,63 (m, 1/2H), 2,83 (m, 1/2H),. 3,22 (széles t, 0.05H, J= Hz), 3,52 (dd, 0,8H, J=lÖHz, 8Hz), 3,83 (dd, 0.45H, J=9Hz, 2,3Hz), 5,81 (széles s, 0 05H), 6,43 (széles s, 0,5H), 6,65 (széles s, 0.45H). 5 g (0,022 mól) keveréket - amely a következőket tartalmazza: ±dklohepta(b)pirrol-8-ecetsav-metilészter, dekahidro-2-oxo-, (3a.alfa,8beta.,8a.alfa.), •ydklohepta(b)pirrol-8-ecetsav-metilészter, dekahidro-2-oxo(3aa,8a,8aa) és ±dklohepta(b)pirrol-8-ecetsav-metilészter, dekahidro-2-oxo-, (3aa,80,8aa) — 11 ml 2n nátriumhidroxid oldatban oldunk és kevertetjük, amíg a hidrolízis teljessé válik (TLC). Az oldatot 11 ml 2n sósavval kezeljük és hűtőszekrényben lehűtjük. A fehér szilárd anyagként kiváló savas termékeket szűréssel elkülönítjük és vákuumban szárítjuk, o.p. 178-192 °C. NMR (DMSO, d4), delta: 1,17-2,64 (széles m, 14H), 3,40 (m, 0,1 H), 3,57 (dd, 0,6H, J=10Hz, 5Hz), 3,73 (széles d, 0,3H, J=10Hz), 7,41 (széles s, 0,3H). 7,67 (széles s, 0,6 H), 7,76 (széles s, 0,1 H). Az oktahidro-2H-dklohepta(gh)pirrolizin.2,4(l H)-dion, (5aa,9aa,9ba), a oktahidro-2H-dklohepta(gh)pirrolizin-2,4-(lH)-dlon, (5aa,9a0,9ba) és az oktahidro-2H-dklohepta(gh)pirrolizin-2,4( 1 H)-dion, (5aa,9aa,9b0) előállítása 8,16 g (0,039 mók) keveréket, amely ±dklohepta(b)pirrol-8-ecetsavat - dekahidro-2-oxo-, (3aa,80,- 8aa), ±dklohepta(b)plrrol-8-ecetsavat — dekahidro-2- -OXO-, (3aa,8a,8aa) és dklohepta(b)pirrol-8-ecetsavat - dekahidro-2-oxo-, (3aa,8/3,8aß) tartalmaz, 35 ml ecetsavanhidiidben oldunk, az oldatot 30 percen át visszafolyató hűtő alatt forraljuk és 72 órán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni. Az oldatot csökkentett nyomáson betöményítjük és a maradékot vízmentes dietiléterrel eldörzsöljük. N-heptánból végzett átkristályosítással egy keveréket kapunk, amely a következő vegyületeket tartalmazza: 2H-dklohepta(gh)pirrollzin-2,4(lH)-dlon, oktahidro-, (5aa,9aa,9ba), 2H-dklohepta(gh)pirrolizin-2,4( 1 H)-dion, oktahidro-, (5aa,9a/3,9ba), ±2H-dklohepta(gh)pirrollzin-2,4(l HV -dion, oktahidro-, (5aa,9aa,9b0). Az o.p. 80—87 *C. NMR (CDCI3), delta: 1,23-1,76 (széles m, 6H), 1,90-2,07 (m, 3H), 2,22-2,40 (m, 2H), 2,47-2,61 (m, 1H), 2,65-2,74 (m, 1H), 2,88 (dd, 1H, J=17,3 Hz, 7,9Hz), 3,80 (széles t, 0,1 H, J=10Hz), 4,01 (széles t, 0,6H, J=9,8Hz), 4,52 (t, 0,3H, J=6,2Hz). 7. példa Adklooktanon-0-metil-oxim-2,8-dlecetsav-dimetilészter előállítása 68,1 g (0,38 mól) dklooktanon-pirrolidin enamint és 147,3 g (1,14 mól) dilzopropil-etilamint 500 ml flrssen desztillált acetonitrilben oldunk és az oldatot csepegtetve 174,3 g (1,14 mól) brómecetsav-metilészterrel kezeljük, majd a keveréket 18 órán át keverjük és visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután hozzáadunk 33,4 g (0,4 mól) metoxi-amin-hidrokloridot, 200 ml piridinben oldva. Az oldatot 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 500 ml vízbe öntjük és ötször 500 ml dietiléterrel extraháljuk. Az egyesített kivonatokat szárítjuk (MgS04), szűrjük és betöményítjük. Nyers dklooktanon-0-metil-oxim-2,8-dlecetsav-dimetilésztert kapunk, amelyet ebben az alakban használunk fel. A ±lH-dklookta(b)pirrol-9-ecetsav-metilészter, dekahidro-2-oxo-, (3aa,90,9aa), a ±lH-dklookta(b)pirrol-9-ecetsav-metilészter, dekahidro-2-oxo-, (3aa,9ß,9aa) és a ± 1 H-ciklookta(b)pirrol-9-ecetsav-metilészter, dekahidro-2-oxo-, (3aa,9ot,9aa) előállítása 44,9 g (0,15 mól) dklooktanon-O-metil-oxlm-2,8- -diecetsav-dimetilésztert 500 ml metanolban oldunk és az oldatot 20 g 10%-os Rh/C-vel és hidrogéngázzal kezeljük, 344,74xl03 Pa nyomáson. Miután a hidrogénfelvétel befejeződött, az oldatot a katalizátor eltávolítására szűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson betöményítjük. A visszamaradó olajat szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást 97:3 kloroform izopropanol eleggyel végezzük. Fehér szilárd anyag alakjában a következő vegyületek keverékét kapjuk: ±1H-dklookta(b)pirrol-9-ecetsav-metilészter, dekahidro-2- -0x0-, (3aa,90,9aa), ± 1 H-dklookta(b)pirTol-9-ecetsav-metilészter, dekahldro-2-oxo-, (3ao,9a,9aa), lH-ciklookta(b)plrrol-9-ecetsav-metilészter, dekahldro-2- -0x0-, (3aa,9ß,9aß). A keveréket ebben az alakban használjuk fel. A ±lH-ciklookta(b)pirrol-9-ecetsav, dekahidro-2- -0x0-, (3aa,9/3,9áa), a ± 1 H-dklookta(b)plrTol-9- -ecetsav, dekahldro-2-oxo-, (3aa,9a, 9aa) és a ± 1 H-dktookta(b)pirrol-9-ecetsav, dekahldro-2-oxo(3aa,9/3,9a/3) előállítása 3.0 g (0,013 mól) keveréket, amely ±lH-dklookta(b)pÍTTol-9-ecetsav-metilésztert, dekahidro-2-oxo-, (3aa,9ß,9aa), ± 1 H-dklookta(b)pirrol-9-ecetsav-metilésztert, dekahldro-2-oxo-, (3aor,9a,9aa) és lH-ciklookta(b)prrol-9-ecetsav-metilésztert, dekahidro-2-oxo(3aa,9/5,9a0) tartalmaz 6,5 ml 2n NaOh-ban szuszpendálunk és a szuszpenziót addig keverjük, amíg a hidrolízis be nem fejeződik. A lúgos oldatot 6,5 ml 2n HCl-val kezeljük. Az oldatot lehűtjük és a terméket 198.050 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
