198050. lajstromszámú szabadalom • Eljárás telített triciklusos nitrogéntartalmú dionok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 ból elfogadható vivőanyagokra - ideértve a gyógyászati szempontból elfogadható hordozókat is cukrok (pl. laktóz vagy szacharóz), keményítők (pl. kukoricakeményítő és burgonyakeményítő), cellulóz-származékok (pl. nátrium-karboximetil-cellulóz, etil-cellulóz, metll-cellulóz és cellulóz-acetát-ftalát), zselatin, talkum, sztearinsav, magnéziuin-sztearát, nővé nyi olajok (pl. mogyoróolaj, gyapot magolaj, szezámolaj, olívaolaj, kukoricaolaj és teobróma-olaj), propiléngUkoI, glicerin, szorbit, polietilénglikol.víz, agar, alginsav, valamint más, a gyógyszerkikészítés területén rendszerint alkalmazott kompatibilis anyagok. A találmány szerinti gyógyászati készítmények más komponenseket, péládul színező anyagokat, ízanyagokat és/vagy tartósítószereket is tartalmazhatnak. Ezeket az utóbbi anyagokat, ha jelen vannak, általában viszonylag kis mennyiségben alkalmazzuk. A készítmények kívánt esetben más gyógyhatású anyagokat is tartalmazhatnak, ideértve más, a felfogóképességet aktiváló szereket, amilyen a 3-fenoxi-piridin és az N-(N ,N -diizopropU-amiuo-etil)-pirroIidin-2-oxo-l-acetamid. Az aktív komponens %-os mennyisége az előbbi készítményekben tág határok között váltakozhat, de gyakorlati szempontok alapján az aktív komponens előnyösen legalább 10%-os koncentrációban van jelen szilárd készítményekben és legalább 2%-ban az elsődlegesen cseppfolyós készítményekben. A legmegfelelőbbek azok a készítmények, amelyekben az aktív komponens sokkal magasabb arányban van jelen. A találmány szerinti gyógyászati készítmények az aktív komponenst előnyösen 0,1 -250,0 mg, különösen előnyösen 1 -25 mg mennyiségben tartalmazzák egység-adagolási formaként, így a nap folyamán beviendő teljes mennyiség ésszerű számú adagolási egységből tevődhet össze. A nlálmány szerinti vegyületek szilárd anyagként, vízmentes alakban, valamint vízzel, alkoholokkal, és más, gyógyászati szempontból elfogadható oldószerekkel szolvatált alakban fordulhatnak elő. Ezek a szilárd alakok bevihetők a parenterális bevitelre szánt készítményekbe. Ezek a készítmények oldatként vagy por alakban készíthetők ki és kombinálhatok egy izotóniás oldattal, amely más komponenseket, pl. tartósítószereket stb. tartalmaz. A találmány szerinti, szilárd halmazállapotú vegyületek kúp készítményekként is kikészíthetők (amelyeket rektális alkalmazásra szánunk), vagy szirup készítményekké alakíthatók, orális bevitel céljából. 70 kg súlyú egyedek esetében (emlősök) a dózis-tartomány 1-1500 mg vegyület/testsúly-kg/nap, előnyösen kb. 25-750 mg/testsúly-kg/nap, amelyet előnyösen részletekben viszünk be. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek a szenilitás kezelésére és az emlékezetvesztés korrekciójára alkalmazhatók. Ezeknek a vegyieteknek a hatásosságát olyan kísérlettel igazoljuk, amely az adott anyagok emlékezetvesztést kiküszöbölő képességének értékelésére alkalmas, az emlékezetvesztést a testben elektrokonvulziv sokkal Idézzük elő. A módszert részletesebben a 4,154,347 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalom leírása ismerteti. Az egyetlen eltérés a jelen esetben végzett és a hivatkozott szabadalmi leírásban szereplő kísérletek között az volt, hogy a kísérleti vegyieteket orálisan vittük be és az emlékezetvesztés kiváltására szolgáló elektromos sokk időtartama 1,0 mp. A találmány szerinti vegyietek alkalmazására vonatkozó kísérletek adatait a következő Táblázatban mutatjuk be. Az adatok értelmezése során a következő kritériumokat vesszük figyelembe: 40%-os vagy ennél magasabb emlékezetvesztés-kiküszöbölő hatás a kísérleti állatokban = aktív (A), 25-39%-os emlékezetvesztés-kiküszöbölő hatás = határ-aktivitás (C), 0-24'/?,-os emlékezetvesztés-kiküszöbölőhatás => inaktív (N). Táblázat Orálisan bevitt kísérleti vegyületek emlékezetvesztést kiküszöbölő hatása, 7°-ban Vegyiét X y Z Dózis (mg/testsúly kg) 100 10 1 Jü___ I ö TT TT 3ÜTÄT ‘"56(A) ' "5W 0(N) 0(N) 50(A)í 0 0 46(A) 20(N) 54(A)-3* í i 0 33(C) 42(A) 75(A)-4” í í 0 61(A) 72(A) 91(A) 5 í i 1 26(C) 75(A) 31(C) — 6W 2 0 0 50(A) 43(A) 57(A) ““ * valamennyi gyűrű kapcsolódás cisz. ' gyűrűé Az A-B gyűrű kapcsolódása transz, az A-C cisz. A következő 1 5. példákat, amelyek az előállításra vonatkoznak, abból a célból mutatjuk be, hogy a szakember számára lehetővé tegyük a találmány gyakorlati alkalmazását. Ezek az 1 -5. példák nem tekinthetők korlátozó jellegűnek a találmány oltalmi köre vonatkozásában - amelyet az igénypontok határoznak meg —, csupán annak illusztrálására szolgálnak. A 6-7. példa a találmány oltalmi körébe nem tartozó, hasonló vegyületek előállítását mutatja be. 1. példa A ciklopentanon-2,5-diecetsav-dimetilészter-o-me-tiloxlm előállítása 20 g (0,1 mól) ciklopentanon-2,5-diecetsavat — amelyet a J.lnd.Chein.Soc. 17, p. 161-166, 1947 helyén leírtak szerint állítunk elő - 200 ml metanolban oldunk és az oldatot gázalakú sósavval telítjük. Az oldatot 16 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradék olajat desztilláljuk, így ciklopentanon-2,6-diecetsav-dimetilésztert kapunk, f.p. l 10-112 °C, 0,1 Mg mm nyomáson. 13,4 g (0,058 mól) ciklopentanon-2,6-diecetsav-dimetilésztert 125 ml piridinben oldunk és az oldathoz részletekben, keverés közben, nitrogén atmoszférában hozzáadunk 5,3 g (0,065 mól) metoxiamin-hidrokloridot. Az elegyet 48 órán át kevertetjük és 250 ml vízzel hígítjuk. A zavaros keveréket ötször 175 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kivonatokat vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. A szárított kivonatokat s/ rjük és betöményítjük. Maradékként dklopentanon-2,6-dÍecetsav-dimetilészter-0-metil-oximot kapunk (ennek az anyagnak a VPC eredménye 100% és ekként használjuk fel). Az oktahidro-2-oxo-ciklopenta(b)pirrol-6-ecetsav-198.050 5 1C 15 20-25 30 35 40 45 50 55 60 3
