198048. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo-piridi származékok és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 198.048 Táblázat A vegyület száma Y1 Y2 X RrR2 Op (°C) 1. 6 Cl 8 SCH3 a "C3l,7 152 154 2. 6 a 8 SH a «C3H7 191 192x 3. 6 a 8 OCH3 a nC ^Hy 162 163 4. 6 Cl 8 OH a nC3H7 190 191 5. 6 Cl 8 SC^I i(ji\ a-C3H7 119 120 6. 6 a 8 -SCII2-a nC3H7 125 126-C6 H4OCH3 7. H 6 OCH3 a-ch3 170 172 8. H 6 SCH3-cn3-ch3 119 121 9. H 6 SCH3 a ch3 146 147 x higany-tiolát A találmány szerinti vegyülctek különböző értékes farmakológiái hatásokat mutattak a farmakológia! vizsgálatok során. A vegyületek toxicitását egereken határoztuk meg intraperitoneális adagolással. A vt ryületek LDS0 értéke 500 1000 mg/kg. gg A vegyületek szedatív vagy lüpnotikushatását kurarizált patkányok EEG-os vizsgálatával határoztuk meg Depoortere, H. módszere szerint, amelyet a Rév. EEG Neurophysiol-ban (1980/ 10, 3, 207-214) írt le. A vizsgált vegyületeket íntraperitoneálisan vagy orálisan adagoltuk az immobilizált patkányoknak növekvő 40 adagokban, 1-től 30 mg/kg-ig terjedő dózisokban. 0,3 mg/kg-os vagy ennél nagyobb adagok alvást idéztek elő. A vegyülctek antikjonvulzfv hatását egereken, a pentatetrazollal előidézett klónusos konvulziók gátlási tesztjével határoztuk meg, Worms és munkatársai 45 módszere szerint, amelyet a J.Pharmacol. Exp. Therban (220, 660-671) írtak le Charles River CDI törzshöz tartozó hím egereken (20 -22 g) a klónusos görcsöket pentatetrazol 35 mg/kg iv. injekciójával indukáltuk, 30 perc múlva íntraperitoneálisan fecskendeztűk be a vizsgálandó vegyületet. Az EDj 0 az az adag, amely az állatok pentatetrazollal előidézett klónusos görcsének50%-át kivédi. A találmány szerinti vegyületek ED50 értéke 0,1 és 10 mg/kg közötti. A 4-hidroxl-vajsav nátriumsójával előidézett alvás 55 időtartamára gyakorolt hatás. A vegyületeknek ezt a hatását olyan kurarizált patkányokon határoztuk meg, amelyeket 4-hidroxi-vajsav nátriumsójával (G.H.B) altattunk el, és az alvás időtartamára gyakorolt befolyást határoztuk meg. A kísérletekhez Charles River törzshöz tartozó 200 60 ± 20 g tömegű hím patkányokai alkalmaztunk. Az állatokat, amelyeket 5 mg/kg alioferin intraperitoneális injekciójával immobilizállunk, mesterségesen lélegeztettük a szájukra helyezett maszkkal (a helégzés frekvenciája = 50/perc. térfogata 14 ml) Az állatok nyelőcsövét előzetesen lekötöttük árért, hogy levegő ne jusson a gyomrukba. Az agy parietális és okcipitális területén elhelyezett elektródok segítségévet regisztráltuk az EEF-felvételen a hatást, a regisztrálókészülék sebeségge 6 mm/szek., típusa Grass 79 P. Az állatok kipreparálását helyiérz.éstelenítésben (2% xilokain) végeztük Az állatokat a kísérlet egész, időtartama alatt állandó hőmérsékleten (37,5 °C) tartottuk. A patkányok kipreparálásának befejezése után 10 pirccel 200 mg/kg 4-hidroxi-vajsav nátriumsójának injekcióját adtuk be intavénásan a farok magasságában. A 4-hidroxi-vajsav nátriumsójának beadása után 3 ptrccel 10 mg/kg vizsgálandó vegyületet adtunk be ir traperitoneálisan. A 4-hidroxi-vajsav nátriumsója (GHB) injekciójámk befecskendezése után 15 és 75 perc közötti időszakban értékeltük ki az alvást. A vizsgálatnak ebben a periódusában az alvás összidőtartamát határoztuk meg. Egy csoportban 15 állatot vizsgáltunk, amelyek segítségével meghatározhattuk a GHB által előidézett alvást. Az eredmények statisztikai kiértékelését Mann-Whjtney U tesztjének segítségével végeztük el. Néhány vegyület csökkenti a GHB hatását 10 mgfkg dózis 40%-kal csökkenti az alvás Időtartamát), míg néhány más vegyület erősíti ezt a hatást (10 mg/kg dózis 40%-kal növeli az alvás Időtartamát). Azt is megállapítottuk, hogy a hatás a kis vagy a nagy dózisok alkalmazása alapján is összehasonlítható. 5
