198048. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo-piridi származékok és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 1. példa 6-KIór-2-(4-klór-feuii)-8-metiI-tio-im)dazof 1,2-a )pi ridin-3-il-ecetsav-N,N-propil-amid 1.1.2-Amino-3-bróm-5-kíór-pÍridin 20 g (77,8 mmól) 2-amino-5-kk>r-piridin 160 ml dlklór-metánnal készített oldatát 8 ml brómmal reá gáltatunk, amelyet cseppenként adunk az oldathoz 0 °C-on. A hozzáadás befejezése után két órán kérész tül 25 °C-on reagáltatjuk az elegyet. A kapott szuszpenziót 10%-os nátrium-hidroxid-oldattal mossuk, a szerves fázist vízzel mossuk és ezt követően magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és betöményítjük. A kapott vegyületet izopropanolban átkristályosítjuk és a kapott termék 82 C-on olvad. 1.2. 8-Bróm-6-klór-2-(4-kiór-fcnil)-iinida/.of 1,2-a | piridin 17 g 82 mmól 2-amino-3-bróm-5-klór-piridin 150 ml etanollal készített oldatát 29 g 2-bróm-I-(4-klór-fenil)-l-etanonnal és 14 g nátrium-hidrogén-karbonáttal reagáltatunk. A reakcióelegyet visszafolyató alkalmazásával 6 órán keresztül forraljuk, majd lehűtjük. A kapott csapadékot leszűrjük, diklór-metánnal mossuk, a szűrletet csökkentett nyomáson betöményítjük. A kapott maradékot etil-acetátban átkristályosítjuk, a vegyidet olvadáspontja 178 °C. 1.3. 8-Bróm-6-klór-2-(4-klór-fenil)-o-hidroxi-imidazo[l,2-a]piridin-3-il-ecetsav-N,N-dipropil-amid 2,30 ml jégecetben és 0,1 ml 37%-os hi drogén -kló -rid-oldatban 2,03 g 1,1 -dietoxi-acetil-N.N-dipropil-amidot oldunk. Az oldatot 60 °C-on tartjuk 2 órán át. Az oldathoz 312 mg nátrium-acetátot adunk, majd 10 perc múlva az 1.2. szerinti eljárással előállított vefület 2,9 mólját. A reakcióelegyet 60 °C-on tartjuk órán át, az ecetsavat bepároljuk, vizet adunk hozzá, és az elegyet diklór-metánnal extraháljuk. Az szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson betöményítjük. A kapott maradékot etanolban átkristályosítva, a vegyület olvadáspontja 199-200 °C. 1.4. 8-Bróm-6-klór:2-(4-klór-fenil)-imidazo[l,2-a]piridin-3-il-ecetsav-N,N-dipropil-amid Az 1.3. szerinti eljárással előállított vegyület 5 gjának (10 mmól) 100 ml diklór-metánnal készített oldatát 2,2 ml kén-díklorid-oxiddal reagáltatjuk. A reakcióelegyet 60 °C-on két órán át tartjuk, Bepároljuk csökkentett nyomáson, a maradékot kloroformmal felvesszük, bepároijuk ismét, és a kapott maradékot vákuumban szárítjuk. A kapott vegyületet,diklór-metánban oldjuk, 4,7 g Rongalitot adunk hozzá, a reakcióelegyet 20 °C-on tartjuk 48 órán keresztül. Vizet adunk hozzá, hogy a szilárd terméket oldjuk, a szerves fázist leöntjük és vízzel, majd 30%-os nátrium-hidroxid-oldattal, majd vízzel mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson betöményítjük a szűrletet. A kapott maradékot etanolban átkristályosítjuk, a vegyület olvadáspontja 189—192 1.5. 6-Klór-2-{4-klór-fenil)-8-metH-tio-lmldazo[l,2- a]piridin-3-il-ecetsav-N,N-dipropil-amid Metán-tlol 5 8 mólos oldatát készítjük el tetrahidrofuránnal. 20 C-on az oldat 1,8 ml-éhez 2 ml dímet/l-formamidot adunk, és 480 mg nátríum-liidrid 50%-os szuszpenziójával elegyítjük. Az 1.4. szerinti eljárással előállított vegyület 2,5 grammjának (5,18 mmól) 25 ml dlmetil-formamiddal készített oldatát adjuk a fenti elegyhez. 20 °C-on keverjük az elegyet 1 óra 30 percen át, majd 60 °C-on egy órán át. Vizet adunk hozzá, a szerves fázist leöntjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A ka pori bcpárlási maradékot kromatográfiásan tisztítjuk szilikagélt tartalmazó oszlopon, a kapott terméket izopropanolhan átkrístáJyosítjuk. Op.: 152 154 °C. 2. példa 6-K lór-2-( 4 klór feni!)-8 \ f(4 metoxi-fenil) nietil] -tio \ - és 8 -merkapto imidazo| 1,2 a jpiridin-3-ií •ecetsav N.N dipropil-amid 2.1 Keverés közben, argon atmoszférában nát ri ím-liidridct és dimetil furmanúdot adagolunk egy lombikba, majd cseppenként 2 ekvivalens 4-metoxi -benzol-metán tiolt A reakcióelegyet 50 percen át re igáltatjuk, ezt követően az. 1,4. szerinti eljárással cl »állított vegyület 3 45 nig ját (0,17 minői) adjuk hozzá. Kgy óra után a reakcióelegyet 40 "C-on tart juk egy órán keresztül Hagyjuk lehűlni, jeget és vizet adunk hozzá, háromszor extrahaljuk éterrel, a szerves vázist vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson betöményítjük. A kapott maradékot diklór-metán és éter cli gyében kikristályosítjuk. Op.: I 25 I 26 °C. 2.2. A 2.1 szerinti eljárással előállított vegyület 111 mg-ját (0,2 mmól) adjuk I ml trifluorecetsav hoz, anizol (20 p]) jelenlétében. Az elegyet 63,8 mg (Cr2 mmól) higany-acetáttal kezeljük. keverés közben 0 C-on, 15 percen át. A keletkezett vegyületet elkülönítjük, és kromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen, elnensként kloroform és metanol 95:5 arányú elegyével, A kapott vegyületet higany-fiolát alakjában kap juk, amely 191 192 °C-on olvad. A vegyületet diszulfid alakjában is elkülöníthetjük a higany-tiolátból kiindulva, és a vegyületet trifluorjecetsawal és kén-hidrogénnel kezeljük. Op.: 126-128 3. példa 6-Klór-2-(4-klór-fenil>8-metoxi imidazojl ,2-aJpiridin-3-il-ecetsav-N,N-dipropi!-amid 3.1. 6-Klór-2 (4-klór-feniI)-8 metoxi-lmidazofl ,2- ajpiridin Az 1.2. szerinti eljárással előállított 8 bróm-6-kIór-2-(4-klór-feniI)-imidazo[l ,2-a]piridin 10 g-jának (29,4 mmól) 60 ml hexametií-foszfor-triamiddal készített oldatát nátrium-metilát oldatához adjuk, amelyet 2,03 g fémnátriumból és 1 5 ml metanolból állítottunk elő. A reakcióelegyet 60 °C-on tartjuk két óra 30 percen át, vizet adunk hozzá, diklór-metánnal ext'-aháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson betöményítjük. A kapott maradékot etil-acetát és hexán elegyében átkristályosítjuk Op.: 150-151 °C. 3.2. 6-Klór-2-(4-klór-fenil)-a-hidroxi-8-metoxl-iniidazo[ 1,2-a]piridin-3-il-ecetsav-N,N-dipropil-amid 9,46 g l,l-dietoxi-acetil-N,N-dipropii-amidot 135 98.048 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
