198047. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kondenzált pirrol származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 -klór-1,8-naftiridin-2iJ)-3 (7-metil-2-oxo-oktil)-izoindolin-l-ont kapunk, amely 126 °C-on olvad. A 2-[2-(7-klór-l .S-naftiridin^-ilj-S-oxo-izoindolin-l-il]-8-metil-3-oxo-pellargonsav-etil-észtert a 23. példában ismertetett eljárás alapján állíthatjuk elő, azonban 16,1 g 8-metil-3-oxo-pellargonsav-etil-észterből, nátrium-hidrid 2,9 g olajos szuszpenziójából (50 tömeg%-os)és 16,5 g 3-klór-2-(7-klór-1,8-naftiridin-2-il)-izoindoíin-l-ónból indulunk ki, a kapott terméket etanolban átkristályosítva 13,7 g 2-[2-(7-klór-1,8-naftiridin-2-iI)-3-oxo-izoindolin-l -il]-8-metil-3- -oxo-pellargonsav-etil-észtert kapunk, amely 130 °C-on olvad. A 8-metil-3-oxo-pellargonsav-etil-észtert a következőképpen állíthatjuk elő: 250 ml vízmentes dietil-éterhez argonatmoszférában, 0 °C körüli hőmérsékleten, kis részletekben nátrium-hidrid 48 g olajos szuszpenzióját (50 tömeg%-os), majd 118 g dietil-karbonátot adunk, és a reakcióelegyet keverés közben, 45 °C körüli hőmérsékletre melegítjük. A reakdóelegyhez, amelyet 45 °C-on tartunk, 2 és fél óra alatt 71 g 7-metÚ-oktán-2-ont adunk. A reakcióelegyet még 1 órán át keverjük 45 °C-on, majd lehűtjük 10 °C körüli hőmérsékletre, és 25 ml etanolt adunk hozzá, majd a pH értékét 4 n vizes hidrogén-klorid-oldattal 6 körüli értékre állítjuk be. A vizes fázist elkülönítjük leöntéssel, ismételten extraháljuk háromszor 100 ml dietil-éterrel. A szerves fázisokat egyesítjük, kétszer 100 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 6C-on szárazra betöményítjük. A maradékot , csökkentett nyomáson desztillál ássál tisztítjuk. Így 78 g 8-metű-3-oxo-pellargonsav<til-észtert kapunk, színtelen folyadék alakjában, mely 97-98 °C-on forr, 0,13 kPa nyomáson. A 7-metil-2-oktanont Heilbron, 1. M., Jones, E. R.H., Weedon, B. C. L. által a J. Chem. Soc.-ben [(1944) 140] ismertetett módszerrel állíthatjuk elő. 28. példa A 21. példa szerinti eljárással, azonban 5,2 g 2-£2- -(7-fl uor-1 ,8-naftiridin-2-il)-3-oxo-izoindolin-l il]-6- -metil-3-oxo-önantsav-etíl-észterből, 7,1 g lítium-kloridból és 3,6 ml desztillált vízből kiindulva, és a kapott terméket etanolban átkristályosítva 2,8 g 2-(7- -fl uor-1,8-n aftiri din-2 -il)-3 -(5 -metil -2oxo-hexil)-izoin - dolin-l-ont kapunk, amely 162 °C-on olvad. A 2-[2-(7-fl uor-1,8-naftiridin-2-il)-3-oxo-izoindolin -1-il]-6-metil-3-oxo önantsav-etil-észtert a 23. példában ismertetett eljárással állíthatjuk elő, azonban 3,8 g 6-metil-3-oxo-onantsav-etil-észterből, nátrium-hidrid 0,75 g olajos szuszpenziójából (50 tömeg%) és 4,2 g 3-klór-2-(7-fluor-l ,8-naftiridin-2-il)-izoindolin-l -ónból indulunk ki. A kapott terméket diizopropil-éterben átkristályosítva 4 g 2-[2-(7-fluor-l,8-naftiridin-2-il)-3- -oxo-izoindolin-l-il]-6-metil-3-oxo-önantsav-etil-észtert kapunk, amely 140 °C-on olvad. A 6-metil-3-oxo-önantsav-etil-észtert Kogl. F. és Salemink, C. A. által a Rec. Trav. Chim.-ben [Hollandia (1952), 71, 779] ismertetett módsze szerint állíthatjuk elő. A 3-klór-2-(7-fluor-l ,8-naftiridin-2-il)-izoindolin-l-ont a 21. példában ismertetett eljárással állíthatjuk elő, azonban 6,6 g l-(7-fluor-l,8-naftiridin-241)-3- -hidroxi-izoindolin-1-ónból, 40 ml szulfinil-kloridból és 1,5 ml vízmentes dimetil-formamidból indulunk ki Így 4,4 g 3-klór-2-(7-fluor-l ,8-naftiridin-2-il)-3- -hidroxi-izoindolinl-ont kapunk, amely 265 °Con nem olvad. A 2-(7-fluor-l ,8-naftiridin-2-il)-3-hidroxi-izoindolinlont a következőképpen állíthatjuk elő: 16,6 g 2-(7-fluor-l ,8-naftiridin-2-il)-izoindolin-l ,3-dion 90 ml vízmentes metanollal és 90 ml dioxánnal készített szuszpenziójához 20 °C körüli hőmérsékleten, kis adagokban 2,3 g kálium-bór-hidridet adunk, és a kapott szuszpenziót 3 órán keresztül 20 °C körüli hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ezt követően 120 g jég és 240 ml víz elegyébe öntjük. A nem oldódó terméket szűréssel elkülönítjük, háromszor 50 ml vízzel mossuk, levegőn megszárítjuk és acetonilrilben átkristályosítjuk. így 10,3 g 2-(7-fluor-l ,8- -naftiridin-2-il)-3-hidroxi-izoindolin-l ont kapunk, amely 246 °C-on olvad. A 2-(7-fluor-l ,8-naftiridin-2-il)-izoindolin-l ,3- diont a következőképpen állíthatjuk elő: 20,6 g 2-(7-klór-l ,8-naftiridin-2-il)-izoindolin-l ,3-dion 270 ml vízmentes nitrobenzollal készített szuszpenziójához argonatmoszférában, 15 g kálium-fluoridot ad uik, és a reakd('»legyet visszafolyató alkalmazásával 22 órán át keverés közben forraljuk. 80 °C körüli hőmérsékletre lehűtjük a reakcióelegyet, majd csökkentett nyomáson (0,13 kPa) 80 °Con szárazra betöményítjük. A kapott maradékot 170 ml etil-acetáttal felvesszük. A nem oldódó terméket szűréssel elkülönítjük, mossuk, először 30 ml etil-acetáttal, majd hatszor 30 ml vízzel, és a levegőn szárítjuk. így 16,9 g 2-(7-(luor-l ,8-naftiridin-2-il)-izoindolin-l ,3-diont kapunk, amely 264 °Con olvad. A 2-(7-klór-1,8 -n aftiri din -2 -il )-i zoin dolin-1,3-diont a 835.325. számú belga szabadalmi leírásban ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő. 29. példa 3 g 2-(7-metoxi-l ,8-naftiridin-2-il)-3-(5-metil-2- oxo-hexil)-izoindolin-lon 30 ml diklór-metánnal készített oldatához argonatmoszférában, 20 °C körüli hőmérsékleten 10,8 g foszfor-tribromid-oxid 30 ml diklór-metánnal készített oldatát adjuk, a reakdóelegyet visszafolyató alkalmazásával 5 órán át forraljuk, ezt követően 20 °(J körüli hőmérsékleten 16 órán át keverjük. A reakdóelegyet ekkor 50 g jég. 100 ml víz és 200 ml diklór-metán elegyébe öntjük, és a pH értékét telített, vizes nátrium-karbonát-oldattal 10 körüli értékre állítjuk be. A vizes fázist leöntjük, és 100 ml diklór-metánnal ismét extraháljuk A szerves fázisokat egyesítjük, hatszor 50 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményítjük. Acetonitrilben átkristályosítjuk, és így 2,4 g 2-(7-bróm-l,8-naftiridin-2-il)-3-(5-metil-2- -oxo-hexil)-izoindolin-l -ont kapunk, amely 166 °C-on olvad. A 2-(7-metord-l ,8-naftiridin-241)-3-(5-inetil-2-oxo-hexil)-izoindolin-l -ont az 1. példában leírt módszerrel állíthatjuk elő. 30. példa 16,2 g 2-(7-metoxi-l,8-naftiridin-2-Ü)-3-(5-metil-2-oxo-hexil)-izoindolin-l-on 160 ml foszfor-triklorid-198.047 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 9
