198044. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-oxo-1-[(szubsztituált szulfonil)-amino]-karbonil-azetidinek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 198.044 nv-monohidrát és 190 ing 107-os palládiumos csontszén 16 ml dimetil-formamidda! készített elegyít egy atmoszféra nyomású hidrogengázban addig keverjük, amíg 3,28 mmól ( 73 ml) hidrogéngáz fogy (körülbelül 3 óra) 846 mg (1,804 mmól) /Z/-/I-amino-4-tiazolil/-a -í (2-/difenil-metoxi/-l ,1 -dimetil-2-oxo-ctoxi-imino] - -ecetsav 16 ml dimetil-formamiddal készíteti oldalához 20°C-on 374 jű (1,804 mmól) difenil-klór-foszfátot, majd 450 ni (3,28 mmól) trietil-amint adunk. Az oldatot 20°C-on 1 óra hosszat keverjük, majd hozzáadjuk az előbb leírt hidrogénezett vegyüld elegyét. Ezután hozzáadunk 921 >)I (6,6 mmól) trietil-amint. A kapott elegyet 20°C-on I óra hoszszat, majd éjszakán keresztül 5°C-on keverjük. A katalizátort kiszűijük, az illékony anyagokat vákuumban ledesztilláljuk, és a maradék olajat minimális térfogatú aceton : víz (75 : 25) elegy ben oldjuk (pH 5,2), majd keverés közben cseppenként hozzáajuk 20 ml kálium-ciklusú Dowex 50x2-400 aceton : víz (35 : 65) eleggyel készített s/.uszpcnz.iójához. Az elegyet 40 perc múlva szűrjük, és a sziirletet Uofllizáljuk, így 2,1 g szilárd anyagot kapunk. A szilárd anyagot minimális mennyiségű acctonitri] : víz (40 : 60) elegyben oldjuk (pH 5,6), és 800 ml makropórusos sztiril/diviníl-benzol kopolimerrel töltött oszlopra öntjük, és acetonitril/víz lépcsős gradienssel eluáljuk. A kívánt anyag körülbelül 30% acetonitrillel eluálódik. A megfelelő frakciókat egyesítjük és liofilizálva a cím szerinti vegyidéihez jutunk, c r H) /3S/-2-í (f l-/2-Amino-4-tiazölil-2- (U-( \(W/1,4- -dihidro-5-hidroxt-4-oxo-2-piridil/-metn)-aniino ) - -szulfonil)-amino ] -karbonil)-2-oxo-3-azetidinil3 - -amino)-2-oxi-etihdén > -amino)-oxi ^ 2-metil-propionsav Keverés közben CrC-on cseppenként 4,7 ntl trifluor-ecetsavat adunk I3l mg (0,113 mmól) /3S/-2Ä í l-/2-amino-4-tiazolil/-2-(£ l-(|í f(/l,4-dihidro-5-Thiaroxi-4-oxo-2-piridil/-metif)-amiri(^-szulfonil)-amino } -_karbonil)-2-oxo-3-azetidinil3 -amino>2-oxo-etilidért j -amino)-oxi } -2-metil-propionsav-/difenil-metil/-észter 3 ml dikiór-metán és 0,3 ml anizol elegyével készített szuszpenziójához. Az elegyet 45 percig keverjük 5°C-on, utána hozzáadunk 2 ml toluolt, és az illékony anyagokat vákuumban le desztilláljuk. A kapott olajat 3x4 ml hexánnal mossuk, és 10 ml dietil-éterrel szilárd anyaggá dörzsöljük 5 szét. A szilárd anyagot 10 ml dietil-éterrel mossuk, és vákuumban szárítjuk. Az előbbi reakciót és feldolgozást megismételjük 0,166 mmól /3S/-2-Í (í 1-/2- -amino-4-tiazolil/-2-( í 1 (| (f(/l,4-dihidro-5-hmroxi-4-oxo-2-piridil/-meti|)-amrnoj-sz.ulfonil)-aminoj -karbonil)-2-oxo-3-azetidinil} -amino)-2-oxo-etilidén' 0 -amino )-oxi ^ -2-metil-propionsav-/difenil-metil/-észterrel. A szilárd nyersterméket egyesítjük, 2 ml acetonitril : víz (40 : 60) elegyben oldjuk (pH 2,5), és 200 ml makropórusos sztirol/divinil-benzol kopolimerrel töltött oszlopon acetonitril/víz gradienssel eluálva ■|5 kromatografáljuk A kívánt anyagot acetonitril : víz (20 : 80) eleggyel eluáljuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük, és liofilizálva 103 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyagként, amelynek olvadáspontja 180°C (bomlás). 20 SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (1) általános képletű 2-oxo-l-£(/szubsztituált szulfonil/-ainino)-karbonil 1 -azetidinek — a képletben Rí 1-5 szenatomos alkilcsoport, amely karboxieso- 25 porttal vagy halogénatommal helyettesített vagy karboxicsoporttal helyettesített 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, és L -NH-CH2-, NH-NH-CO-, -NH-CHyCHyNH-CO-, -NH-NH-CO NH-NH-CO-, (a), (b), (c), (f), vagy 30 (g) képletű csoport, vagy (2-oxo-l-imidazolidinil)-metil-csoport — és bázisokkal alkotott sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (VIF) általános képletű vegyületet - a képletben R2, R3 és L a fenti jelentésű — egy (Vili) általános képletű savval - R, a fenti — 35 vagy reakcióképes származékával acilezünk, miközben az egyes reakcióképes csoportokat átmenetileg megvédjük majd kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet sójává átalakítjuk, 2. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű vegyületet — R,, R2, R3 és L a fenti - vagy gyógyá-40 szatilag elfogadható sóját tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal j e 1 1 e m e z v e, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított hatóanyagot gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk. 6 db rajz Kiadja: Országos Találmányi Hivatal Felelős kiadó: Himer Zoltán o.v. KÓDFX 16
