198043. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiazolidindion származékok előállítására
1 2 A találmány tárgya új eljárás hlpoglikémiás és hipollpidemikus hatású (I) általános képletű tiazolidlndlon-származékok előállítására. Különböző, hipoglikémiás és hipotipidemíkus hatású tiazolidlndion-származékok előállítását a következő irodalmi helyeken írták le. japán Kokal Tokkyo Koho Sho 55- -22636 és Sho 55-64586 és Chemical Pharmaceutical Bulletin 30, 3563 (1982), 30, 3580 (1982) és 32, 2267 (1984). Ezek az eljárások a következő lépéseket foglalják magukban: anilinszármazék diazotálása, a kapott termék kondenzálása akrilsavészterrel réz-katalizátor jelenlétében az ún.. Merrweln-arilezési reakcióval, a kapott halogén-észter reagáltatása tio-karbamiddal, és a kapott imino-tiazolidln hidrolizálása. Ezek az eljárások többlépéses reakciók. Bizonyos esetekben nehezen szabályozható a Mecrwin-reakcló ipari méretekben, mivel exoterm reakció és ennek során nagymennyiségű nitrogéngáz fejlődik, ami veszélyes lehet. Emellett melléktermékek keletkeznek a Meerwin-arilezési reakcióban, az eljárás alacsony kitermeléssel megy végbe és a tisztítás időigényes. Ezenkívül a Meerwin-reakcióban el kell távolítani a rendkívül rossz szagú, feleslegben alkalmazott akrilsavésztert és a nehézfémeket tartalmazó szennyvizet. A leírt hátrányok következtében az ismert eljárások nem kedvezőek műszaki szempontból. A találmányunk a következőket foglalja magában. Eljárás az (l) általános képletű vegyületek - a képletben R1 jelentése 1 -4 szénatomos alkílcsoprot előállítására, amely szerint al) egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben R' jelentése a megadott - halogénezőszerrel vagy szulfonil-halogenjddel reagáltatunk, majd a kapott (III) általános képletű vegyületet — a képletben R1 jelentése a megadott X jelentése halogénatom vagy alkil- vagy arilszulfonil-oxi-csoport -a (IV) képletű vegyülettel reagáltatjuk, majd a kapott (V) általános képletű vegyületet - a képletben R* jelentése a megadott — a (VI) képletű vegyülettel reagáltatjuk, és az így kapott (VII) általános képletű vegyületet — a képletben R1 jelentése a megadott - katalitikusán redukáljuk, vagy a2) egy (VII) általános képletű vegyületet - a képletben R‘ jelentése a megadott - readukálunk. Az előzőekben felsorolt (I), (II), (III), (V), (VII) általános képletű vegyietekben R1 jelentésében a rövid szénláncú alkilcsoport egyenes vagy elágazó szénláncú 1 -6 szénatomos alkilcsoport, így metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butU-, terc-butil-csoport. Előnyösen az 1—3 szénatomos alkilcsoport, legelőnyösebb az etilcsoport. Az alkilcsoport a piridingyűrű bármely helyzetében lehet. A (III) általános képletben X jelentése a halogénatom klór-, bróm- vagy jódatom lehet, X jelentésében az alkll-szulfonll-oxi-csoport lehet metilszulfonil-oxi-, etilszulfonil -oxi- vagy propilszulfonil-oxl-csoport, az arilszulfonil-oxi-csoport pedig X Jelentésében lehet fenilszulfonil-oxi- vagy p-tolilszulfonil-oxi-csoport. Különösen előnyösek az arilszulfonil-oxi-csoportok. A találmány szerinti eljárásban először egy (II) általános képletű vegyületet halogénezőszerrel vagy szulfonll-halogeniddel reagáltatunk és Így a (III) általános képletű vegyületeket állítjuk elő. A halogénezőszer lehet például tionil-klorid, foszfor-oxi-klorid, foszfor-tribromld. A szulfonil-halogenid például alkil-szulfonil-halogenid, például metil-szulfonil-klorid, etil-szulfonil-klorid, propil-szulfonil-bromid, vagy aril-szulfonil-halogenid, például fenil-szulfonil-klorid, p-toül-szulfonil-klorid, p-tolil-szulfonil -bromid lehet. Előnyösek az aríl-szulíonll-halogenldek. Ha halogénezőszert alkalmazunk, a reakciót oldószerben, így például diklór-metánban, diklór-etánban, kloroformban, széntetrakloridban, benzolban, toluolban, xilolban, dlmetil-formamidban folytatjuk te. A reakcióhőmérséklet -20 °C és 80 °C közötti, előnyösen -10 °C és 60 °C közötti. Ha szulfonil-halogenidet alkalmazunk, a reakciót oldószerben, például halogénezett alifás szénhidrogénben, így diklór-metánban, diklóretánban, kloroformban, széntetrakloridban, továbbá aromás szénhidrogénben, így benzolban, toluolban, xilolban, éterekben, így dietil-éterben, dibutil-éterben, izobutil-éterben, etilén-glikol-dietil-éterben, dioxánban, tetrahidrofuránban, vízben, etil-acetátban, dimetil-formamidban vagy a felsorolt oldószerek elegy ében folytatjuk le. A reakciót általában szervetlen bázis (például nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, kálium-karbonát, nátrium-karbonát) vagy szerves bázis (például trietil-amin, morofolin, N-etilpiperidln)jelenletében folytatjuk le. A reakcióban ezen kívül előnyösen fázisátvivő katalizátort, így például benzil-tributil-ammónium-bromldotbenzil-tiletil-ammónlum-kloridot, tetrabutil-ammónium-bromidot.cetil-trimetíl-ammónium-kloridot is alkalmazunk. A szulfono-halofenldct 1 mól (II) általános képletű vegyületre számítva 1-2 mól, előnyösen 1,0-1,5 mól mennyiségben használjuk. A bázist 1 mól (II) általános képletű vegyületre számítva 1-3 mól, előnyösen 1,5-2,5 mól mennyiségben használjuk. A fázisátvivő katalizátort a (II) általános képletű vegyületre számítva 0,1—1,0 mól, előnyösen 0,2-0,5 mól mennyiségben alkalmazzuk. A reakdóhőnérséklet általában 0-50 °C, előnyösen 15-30 °C. A reackióidő általában legalább 2 óra, előnyösen 3-5 óra, de függ a reakciókörülményektől, így például a reakcióhőmérséklettől. A kapott (III) általános képletű vegyieteknek a (IV) képletű vegyülettel végbemenő reakcióját általában bázis jelenlétében megfelelő oldószerben folytatjuk le. A reakcióban előnyösen fázisátvivő katalizátort is alkalmazunk. Oldószerként, bázisként és fázisátvivő katalizátorként azok alkalmazhatók, amelyeket a (II) általános képletű vegyieteknek a szulfonll-halogenidekkel végbemenő reakciójánál felsoroltunk. A (IV) képletű vegyületet 1 mól (III) általános képletű vegyületre számítva 1-3 mól, előnyösen 1-1,5 mól mennyiségben alkalmazzuk. A bázist 1 mól (III) általános képletű vegyületre számítva 1-3 mól, előnyösen 1,5-2,5 mól mennyiségben használjuk. Ha fázisátvivő katalizátort is alkalmazunk, ennek menynyisége 1 mól 011) általános képletű vegyületre számítva általában 0,1 -1,0 mól, előnyösen 0,2-0,5 mól. A reakcióhőmérséklet általában 20—90 "C, előnyösen 50—65 aC. A reakcióidő általában legalább5 óra, előnyösen 10—20 óra. Ipari szempontból előnyös, ha a 011) általános képletű vegyületnek a (III) általános képletű vegyületté való átalakításához szulfonil-halogenidet alkalmazunk, mivel a (III) általános képletű vegyületet tartalmazó reakcióelegyet a (III) általános képletű vegyület izolálása nélkül felhasználhatjuk az (V) képletű vegyület előállítására. A (II) általános képletű vegyületet az (V) képletű vegyületté az a) reakcióvázlatszerir« is átalakíthatjuk. 198.04 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
