198042. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiazolidinon származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 198.042 ^ rpf^fpnoia nálHa 1)' 7 8 g 4-izobutiI-5-metil-2-[2-(4-nitro-fenoxi)-etil]-oxazoí 100 ml metanolban készült oldatát katalizikus redukálásnak tesszük ki 2,0 g nedves, 5% fémtartalmú szénhordozós palládlumkatalizátor jelenlétében. A katalizátort ezután kiszűrjük a reakcióelegyből és a szűrletet bepároljuk. Az aminovegyületet olaj formájában kapjuk. Az olajot aminovegyületet 50 ml aceton és 20 ml metanol elegyében feoldjuk, majd 17,9 g 47%-os vizes hidrogén-bromidot adunk hozzá. Ezután a reakdóelegyhez 5 °C-on vagy ennél alacsonyabb hőmérsékleten 1,9 g nátrium-nitrit 6 ml vízben készült oldatát csepegtetjük. Ezután az elegyhez 15,7 g akrilsav-metil-észterí adunk, az elegy hőmérsékletét 38 °C-ra emeljük, majd erős keverés közben 0,5 g réz(l)-oxid-port adunk hozzá részletekben. Azelegyet ezután a nitrogéngázfejlődés befejeződéséig keverjük, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot vizes ammóniával meglúgosítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldatból az oldószert kidesztilláljuk. Így 86,4%-os hozammal 9,5 g nyers 2- -bróm-3- 4-[2-(4-izobutil-5-metil-2-oxazolil)-etoxi]-fenil -propionátot nyerünk olaj formájában. IR (tiszta) cm"1:1740. NMR 5 ppm (CDQ3): 0,88 (6H, d, J = 7), 1,8-2,1 5 (1H, m), 2,17 (3H, s), 2,2-2,4 (2H, m), 3,0-3,5 (2H, m), 3,12 (2H, t, J ■= 7), 3,68 (3H,s),4,2-4,5 (lH, m), 4,28 (2H, t, J = 7), 6,7-7,4 (4H, m). U) az i) lépésben kapott olajos termékből 9,2 g-ot 100 ml ctanolban feloldunk, majd 1,7 g tiokarbamidot és 1,8 g nátrium-acetátot adunk hozzá. Az elegyet ezután visszafolyás mellett 3 órán át forraljuk, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük, majd 50 ml éter és 50 ml hexán elegyét adjuk hozzá. Az elegyet 10 percig keverjük, majd a kapott kristályokat kiszűrjük és etii-acetátból átkristályosítjuk. így 35,7%-os hozammal 3,0 g 2-imino-5- |4-[2-(44zobutil-5-metil-2-oxazolil)-etoxilbenzil] -4-tiazolidinont nyerünk színtelen prizmák formájában. A kapott termék olvadáspontja 167-168 °C. Elemzési eredmények a C20H2jN303S képlet alapján: -20 számított: C% = 61,99, H% = 6,50, N% = 10,84, talált: C% *61,96, H% = 6,39, N% = 10,70. A femtiekhez hasonló módon állítjuk elő a 6. táblázatban felsorolt (Ilb) általános képletű vegyületeket. A hozamok mindenütt a megfelelő kiindulási aminovegyületre vonatkoztatott értéket jelentik. 6. táblázat R1 R2 0.p.(°C) átkristályosító oldószer Hozam (%) H ch3 198-199 metanol 38,6 ciklohexü ch3 152-154 etil-acetát 50,1 fenil ch3 178-180 metanol 47,2 Vizsgálati példa Vércukorszint és vérlipldszint csökkentő aktivitás egérben A vizsgálandó vegyületet 0,005% mennyiségben CE-2 (Gea, Japán) poralakii tápba kevertük, és a hatóanyagot tartalmazó táppal KKAy törzsbe tartozó hím, 8-10 hetes egereket (csoportonként 5 egér) etettünk 4 napon át ad Ubitum, eközben az egerek tetszésük szerint fogyasztottak vizet. Az orbitáÜs vénás pelxusból vérmintákat vettünk, a vércukorszintet glukózoxidáz módszerrel, a plazma triglicerid (TG) szintet a Geantech TG-S kit (latron) alkalmazásával képződött glicerin enzimes meghatározásával mértük. Mindkét aktivitás szintjét az alább következő képlettel számoltuk, összehasonlításul megadjuk egy hasonló szerkezet vegyületre kapott eredményeket is. Az eredményeket a 7. táblázatban ismertetjük. Kezeletlen csoport szintje - kezelt csoport szintje-------------------------------------------------.100 Kezeletlen csoport szintje 4C 7. táblázat 46 A példa Vércukor csökkentő Trigliceridszint csők száma aktivitás (%) kentő aktivitás (%) 1. 18x 7 2. ■ 33xxxx 43xxx 4. 5^xxxx 51xxxx 50 5. 54XXXX 60xxxx 6. 46xxxx 5 J xxxx 7. 43XXXX 42xxx 8. 35xx 24 9. 43xxx 43TM 55 Kontrol v ciglitazon ^fjyület ^-13 t-próba xp < 0,05, xxp < 0,02,504 xp < 0,01, xxxjCp <0001 1) 5-[4-(l-metiI-ciklohexil-metoxi)]-benzll-2,4-tiazoli- 60 dindlon 7
