198042. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiazolidinon származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 > A megfelelő oldószerek közé tartoznak például a dimetü-formamid, a dimetll-szulfoxld, a szulfolán, a tetrahidrofurán és a dímetoxí-etán. A megfelelő bázisok példájaként említjük a nátrium-hídridet, kálium-hidridet, a nátrium-amldot , nátrlum-alkoxidot, (például a nátrium-metoxidot és a nátrium etoxldot), a kálium-alkoxldot (például a kállum-terc-butoxidot) és a kálium-karbonátot. A reagáltatást előnyösen úgy végezzük, hogy először a megfelelő bázist a (IV) általános képletű vegyülettel 2:1 mólarányban érintkezésbe hozva létrehozzuk a dianiont, majd a reakcióelegyhez a (IV) általános képletű vegyülettel mólekvivalens mennyiségű (III) általános képletű vegyületet adunk. A kondenzációs reakciót általában 0-120 °C, előnyösen 20-100 °C hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakcióidő általában 0,5-5 óra. Az így előállított (I) általános képletű tiazolidindion-származékokat és bázissal képzett sóikat ismert elválasztási és tisztítási eljárásokkal különíthetjük el, így például besűrítéssel, vákuumban végzett besűrítéssel, oldószeres extrahálással, kristályosítással átkristályosítással, fázis átvitellel és kromatografálással. A (II) általános képletű kiindulási vegyületeket a következő eljárásokkal állíthatjuk elő: 1.) Azokat a (II) általános képletű vegyületeket és sóikat, amelyekben X jelentése oxigénatom, azaz a (Ila) általános képletű vegyületeket és sóikat (a továbbiakban ezeket együttesen (Ila) általános képlettel jelöljük), az 1. reakcióvázlatban bemutatott módon állítjuk elő. (Az 1. reakcióvázlat képleteiben R1, R2 és A jelentése az előzőekben megadott, R3 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport.) A (VII) általános képletű vegyületek előállítására az (V) általános képletű vegyület és a (VI) általános képletű vegyület között savmegkötőszer jelenlétében kondenzációs reakciót játszatunk le. Savmegkötőszerként alkalmazhatunk például kálium-karbonátot, nátrium-karbonátot, nátrium-hidrogén-karbonátot, kálium-hidrogén-karbonátot, nátrium-hidroxldot, kálium-hidroxidot vagy trietíl-amint. A reakciót lejátszhatjuk oldószerben, például dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban, tetrahidrofurán ban, etil-éterben, etil-acetátban, kloroformban, diklór-metánban vagy ezen oldószerek vízzel alkotott elegyében -10 és 50 °C közötti hőmérsékleten. Ezután a (VII) általános képletű vegyületen gyűrűzárást végzünk, így nyeljük a (VIII) általános képletű vegyületet. Ezt a reakciót általában vízelvonószer jelenlétében végezzük. Ismert vízelvonószereket használhatunk, például célszerűen foszfor-oxi-kloridot, tionil-kloridot, foszfor-pentoxidot, polifoszforsavat, polifoszforsav-észtereket, ecetsavanhidridet, kénsavat és ezek elegyeit. Bár a reakciókörülmények az alkalmazott vízelvonószertől függnek, a gyűrűzárási reakciót általában közömbös oldószerben, például benzolban, toluolban, xilolban, diklór-metánban vagy kloroformban, 30—140 °C hőmérsékleten vagy oldószer helyéit a vízelvonószer oldószerül Is szolgáló feleslegben, ugyancsak az előbbi hőmérséklettartományban végezzük. A vízelvonószert a (VII) általános képletű vegyületre számítva 1-30 mólekvivalens mennyiség-Kan Íll1fjl|frijl771l1f A (VIII) általános képletű vegyületből a (IX) általános képletű vegyületet egyszerűen előállíthatjuk szokásosan alkalmazott katalitikus redukcióval szénhordozós palládiumkatalizátor alkalmazásával vagy szokásos redukálással, dnk és vas ecetsavval együtt való alkalmazásával. A (IX) általános képletű vegyületeket tiszta formában elkülöníthetjük vagy elkülönítés és tisztítás nélkül vihetjük a következő reakciólépésbe. A (XI) általános képletű vegyületeket a (IX) általános képletű vegyületekből úgynevezett Meerwein arilezési reakcióval állítjuk elő. Ennek megfelelően a (IX) általános képletű vegyületeket halogén-hidrogénsav (HY) jelenlétében diazotáljuk, majd akrilsawal vagy valamely (X) általános képletű akrilsav-észterrel rézkatalizátor — például réz(I)-oxid, réz(II)-oxid, réz(l)-klorid, réz(II)-klorid, réz(I)-bromid és réz(II)-bromid - jelenlétében reagáltatjuk. A kapott (XI) általános képletű vegyületeket például kromatográfiás eljárással tisztíthatjuk, vagy elkülönítés és tisztítás nélkül vihetjük a következő reakciólépésbe. A (XI) általános képletű vegyületek tiokarbamiddal való reagáltatásával nyerjük a (Ila) általános képletű vegyületeket. A reagáltatást általában oldószerben, például alkoholban, így metanolban, izobutanob ban vagy 2-metoxi-etanolban, dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban vagy szulfolánban végezzük. A reakcióhőmérséklet általában 20-180 aC, előnyösen 60 -150 *C. A tiokarbamidot a (XI) általános képletű vegyületre számítva 1—2 mólekvivalens mennyiségben alkalmazzuk. Ebben a reakcióban a reakció előrehaladtával melléktermékként hidrogén-halogenid keletkezik, amely a keletkező (Ila) általános képletű vegyületekkel sót képez. Ebben az esetben a reagáltatást végezhetjük nátrium-acetát, kálium-acetát vagy hasonló anyagok jelenlétében is, amelyek a hidrogén-halogenidet megkötik, és így a (Ha) általános képletű termékeket szabad formában nyerjük. A savmegkötőket általában a (XI) általános képletű vegyületekre számított 1-1,5 mólekvivalens mennyiségben használjuk. A kapott (Ila) általános képletű vegyületeket kívánt esetben elkülöníthetjük, vagy közvetlenül, elkülönítés nélkül vihetjük a következő hidroiizálásl lépésbe. 2.) A (II) általános képletű vegyületek előállíthatók a 2. reakcióvázlatban ismertetett módon is. A 2. reakcióvázlat képleteiben a helyettesítők jelentése az előzőekben megadott. ' Az eljárás szerint (XII) általános képletű vegyületeket (XIII) képletű vegyülettel reagáltatunk hasonló módon, mint ahogy az 1. reakcióvázlatban ismertetett eljárásnál a (VIII) általános képletű vegyületek előállításánál jártunk el, majd a kapott (XIV) általános képletű vegyületeket redukáljuk, diazotáljuk és Meerwein arilezési reakciónak vetjük alá. Az arilezett termékeket tiokarbamiddal reagáltatva nyerjük a (II) általános képletű vegyületeket. A (XII) általános képletű vegyületek (XIII) képletű vegyülettel való reagáltatását' végrehajtjuk oldószerben, például dimetil-formamidban vagy tetrahidrofuránban például nátrium-hidrid jelenlétében. A találmány szerinti -eljárásban alkalmazott (IV) képletű kiindulási vegyületet a Chemical and Pharmaceutical Bulletin 30, 3563 (1983) szakirodalmi helyen ismertetett eljárással szintetizálhatjuk. A továbbiakban a találmányt példákban mutatjuk be. 1. példa 5,5 g 2-imlno-'5-ff-[2-(4-metil-5-fenil-2-oxazolil> 198.042 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
