198039. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új (1H-imidazol-1-il-metil)-szubsztituált benzimidazol-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 198.039 Köztitermék sorszáma R» R2 só vagy bázis o.p. (°C) 17. H ch3-HC1 205 18. H C6»5-na 228 19. H ch3-ch2-ch2-Ha-20. H ch3-ch2-Ha-21. ch3-CH 3-na 204 22. ch3-ch2-ch2-H Ha 165,6 23. ch3-H na .1/2 h2o 169,3 24. CH 3-C6H5-ho 210,7 25. CH3 ch3-ch2-Ha-26. ch3-ch2-ch2-ch3-ch2-Ha-27. ch3. cf3-na-2. példa a-1) Keverés közben 1,4 tömegrész etil-glicin-hidroklorid 10 ml vízzel készült oldatához hozzáadjuk 1.7 tömegrész 4-fluor-3-nitro-benzaldehid 8 tömegrész etanollal készült oldatát, majd az így kapott elegyhez 1,76 tömegrész nátrium-hidrogén-karbonátot adunk és a keverést szobahőmérsékleten 48 órán át forraljuk. A kicsapódott terméket kiszűrjük, majd egymás után vízzel, ptanollal és izopropil-éterrel mossuk és szárítjuk. így 2 tömegrész (79%) mennyiségben a 90°C olvadáspontú N-(4-formil-2- -nitro-fenilj-glicin-etilésztert (29. köztitermék) kapjuk. a-2) Keverés közben 47,8 tömegrész N-(4-formil-2-nítro-fenil)-glicin-etilészter 280 tömegrész etanollal készült oldatához kis adagokban hozzáadunk 3,8 tömegrész nátrium-tetrahidroborátot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet elbontjuk 12 tömegrész ecetsav 50 tömegrész vízzel készült oldatának hozzáadása útján. Ezután a reakcióclegyet betöményítjük, majd a koncentrátumot diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárít!uk. szűrjük és bepároljuk. A maradékot 2-propanol)ól loistályosítjuk. A terméket kiszűijük és szárítjuk. így 34,1 tömegrész (70,6%) mennyiségben N■/4-(hidroxi-metil)-2-nitro-fenil/-glicin-etilésztert (30. köztitermék) kapunk., a-3) Keverés közben 2,6 tömegrész N-/4-(hidroxi-metil)-2-nitro-fenil/-glicin-etilészter, 8,3 tömegrész kálium-karbonát és 40 tömegrész etanol elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk, majd lehűtjük és hozzáadjuk 7,2 tömegrész ecetsav 8 tömegrész etanollal készült oldatát. A keverést 1 órán át folytatjuk, majd a reakcióelegyet bepárol-30 juk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és metanol 90 : 10 térfogatarányű elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. A maradékot 2-propanolban hidnc roklo/idsóvá alakítjuk. A sót kiszűrjük, majd szárít“ juk. így 1,1 tömegrész (409?) mennyiségben a 178,0 °C olvadáspontú l-hidroxi-6-(hidroxi-metil)-2-(etoxikarbonil)-1 H-benzimidazol-monohidrokloridot (31. köztitermék) kapjuk. a-4) Keverés közben 0,92 tömegrész nátrium 32 40 tömegrész etanollal készült oldatához hozzáadunk 5 46 tömegrész l-hidroxi-6-(hidroxi-metil)-2-etoxi-karbonil)-lH-benzimidazol-monohidrokloridot. Az így kapott reakcióelegyet 10 percen át keverjük, majd bepároljuk. A maradékhoz 18 tömegrész metil-benzolt adunk, majd újból bepárlást végzünk. Ez- 45 után beadagolunk 13,5 tömegrész N,N-dimetil-formamidot és 2,84 tömegrész jód-inetán 4,5 tömegrész N,N-dimetil-formamiddal készült oldatát. 30 percen át tartó keverést követően a reakcióelegyet bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiá_ san tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és acetonitril 80 : 20 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. A maradékot 2-propanol és diizopropil-éter 1 : 4 térfogatarányú elegyéből kristályosítjuk. A terméket kiszűijük, majd szárítjuk, cc így 2,5 tömegrész (50%) mennyiségben a 110,1°C olvadáspontú l-mc?öxi-6-(hidroxi-metil)-2-(etoxi-karbonil)-lH-benz,imidazolt (32. köztitermék) kapjuk. a-5) Keverés közben 4,2 tömegrész 1-metoxi-6-(hidroxi-metil)-2-(etoxi-karbonil)-lH-benzimidazol és 60 tömegrész tömény sósavoldat elegyét vissza- 60 folyató hűtő alkalmazásával 1 órán át forraljuk, 10
