198039. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új (1H-imidazol-1-il-metil)-szubsztituált benzimidazol-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 míg a/ enantiomerck szeparálásához optikailag aktív savakkal alkotott dias/.toreomer sóik szelektív kristályosítását hasznosíthatjuk. S/tereokémiailag tiszta izomerformák előállíthatok a megfelelő kiindulási anyagok tiszta sztereokémiái izomer formáiból is, feltéve, hogy a reakciók sztereospceifikusan mennek végbe. Az (I) általános képlett! vegylilétek sztereokémiái izomer formáit természetesen a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletíí vegyületek, valamint gyógyászatiig elfogadható sóik és sztereoizomer formáik igen értékes farmakológiai tulajdonságokkal bírnak, éspedig gátolják az androgénképzödést 21 szénatomot tartalmazó sztereoidokból, például pregnenolonból és prosztagénekből emlősökben, így tehát felhasználhatók androgéntől függő rendellenességek kezelésére. Néhány (1) általános képletíí vegyület továbbá képes az ureinsav kiválasztását növelni, miáltal képes a vérplazmában az ureinsav szintjén csökkenteni, és így felhasználható az ureinsav megnövekedett szintjével kapcsolatos betegségek. így például köszvény kezelésére. Néhány (I) általános képletíí vegyület ráadásul képes a tromboxán A-, bioszintézisét gátolni. Az androgén képződésének gátlása demonstrálható in vitro vagy in vívó kísérletekben, például mérve a tesztoszteron bioszintézisét izolált tesztikuláris sejtszuszpenziókban (in vitro) vagy hím patkányok vagy kutyák vérplazmájában (in vivo). Továbbá a citokróm P-450 izozimek tanulmányozása demonstrálhatja az (F) általános képletéi vegyületek hasznosítható gátló képességét, minthogy jól ismert, hogy a citokróm P-450 izozimek résztvesznek az androgének bioszintézisében 21 szénatomot tartalmazó sztereoidokból, miként ez a Journal of Biological Chemistry 256. 6134 6139 (1981) szakirodalmi publikációból ismeretes. A későbbiekben részletesen ismertetett „Malcherc-mikroszomák" teszt és a ,,In vivo Tesztoszteron” teszt illusztrálják a találmány szerinti eljárással előállított vcgyületeknck az androgén bioszintézisének gátlásában kifejtett hatását és a fenti elveken alapulnak. Tekintettel arra, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek képesek az androgén hormonok bioszintézisét gátolni, ezek a vegyületek felhasználhatók androgéntől függő rendellenességek, így például prosztatarák és hirsutismus (túlzott szűrés hajnövekedés) kezelésére. Az említett betegségek vonatkozásában az androgén inhibitorok jótékony hatását, különösen a prosztatarák kezelésében kifejtett jótékony hatását például a Journal of Urology 132, 61 63 (1984) szakirodalmi helyen ismertetik. Az említett célra történő felhasználás során alkalmazott dózis megállapítása a gyakorló orvos számára nem jelent nehézséget, általában azonban ez a dózis 0,05- 50 meg/tcstsúlykg, előnyösebben 0,5 -10 mg/testsúlykg. , A prosztatarák kezelésénél közelebbről a hatásos mennyiségű dózis az a mennyiség, amely az an drogének szintjét a vérszérumban a kasztrációs szint alá csökkenti. Miként említettük, néhány (I) általános képletíí vegyület képes a vérplazmában az ureinsav szintjét csökkenteni, így ezek a vegyületek felhasználhatók olyan emlősök kezelésére, amelyeknél megnövelt ureinsav-szint észlelhető. F. célból a hatóanyagot szisztémikusan adjuk be olyan mennyiségben, hogy az ureinsav szintje lényegesen csökkenjen. (I) általános képletéi vegyiiletként használhatjuk e célra például az 5-/(1 ll-imidíizol-1 -i1)-fen il-metil/-2-metil-1 FÍ-benzimidazolt vagy ennek valamelyik gyógyászatilag elfogadható sóját vagy sztereoizomer formáját. Az ureinsav szintjének a vérplazmában való csökkentése céljából a hatásos dózis 0,01—20 mg/kg, előnyösebben 0,1-2 mg/testtömegkgJeliét. Értékes gyógyászati hatásaikra tekintettel a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket a a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozóés/vagy segédanyagok felhasználásával gyógyászati készítményekké alakíthatjuk F.zeket a gyógyászati készítményeket úgy állítjuk elő, hogy egy adott (I) általános képletű vegyülő tét szabad bázisos formában vagy gyógyásza tilag elfogadható savaddiciós só formájában a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménynyé alakítunk. Fzeket a gyógyászati készítményeket célszerűen egységdózisok, előnyösen orális, rektális vagy parenterális injektálás útján történő beadásra alkalmas egységdózisok formájában állítjuk elő. Például az orális beadásra alkalmas készítmények' előállításához hordozóanyagként bármely e célra szokásosan alkalmazott hordozóanyagot, például vizet, glikolokat, olajokat vagy alkoholokat használhatunk orális folyékony készítmények, így szuszpenziók, szirupok, clixírek, és oldatok előállításához, vagy használhatunk szilárd hordozó- és adalékanyagokat, például keményítőféleségeket, cukrokat, kaolint, csdsztatókat. kötőanyagokat és szétesést elősegítő anyagokat porok, pirulák, kapszulák és tabletták előállításához. Beadásuk egyszerű voltára tekintettel a tabletták és a kapszulák a legelőnyösebb orális egységdózisok, amelyekhez nyilvánvaló módon szilárd gyógyszergyártási hordozó- és segédanyagokat használunk. Párén terálisan beadott készítmények hordozóanyagként rendszerint nagyrészt steril vizet tartalmaznak, bár más komponensek, például oldékonyságot elősegítő komponensek is használhatók. Injektálható oldatok előállíthatok hordozóanyagként például sóoldatot, glükóz oldatot vagy ezek elegyét használva. Injektálható szuszpenziók is előállíthatok, megfelelő folyékony hordozóanyagok és szuszpendálószerek alkalmazásával. A perkután beadásra alkalmas készítmények esetében a hordozóanyag adott esetben tartalmazhat penetrációt fokozó szert és/vagy alkalmas nedvesítőszert, adott esetben további más, tetszőleges jellegű és kisebb arányban vett adalékanyagokkal együtt, mely adalékanyagok esetében feltétel azonban, hogy a bőrre ne fejtsenek ki szignifikáns módon előnytelen hatást. Ezek az adalékok elősegíthetik a bőrön való alkalmazást és/vagy a készítmények előállítását. Ezek a készítmények a legkülönbözőbb módon juttathatók ki, így például transzdermiális tapasz vagy kenőcs formájában. A találmányt közelebbről a következő példákkal kívánjuk megvilágítani. ✓ A. Köztitermék előállítása 1. példa a-1) Keverés közben 40 tömegrésznyi 4-klór-3- •nitro-benzaldehid és 338 tömegrész 1-propíl-amin 198.039 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
