198039. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új (1H-imidazol-1-il-metil)-szubsztituált benzimidazol-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 fémekből 11;származtatható bázisokat, így például alkálifém vagy földalkálifém-oxidokat vagy -hidroxidokat, így például lííium-hidroxidot, nátrium-hidroxidot vagy kalcium-oxidot, továbbá alkálifém- vagy földalkálifém-hidrideket, így például nátrium-hidridet vagy kálium-hidridet, továbbá alkáli - fém-hidrogén-karbonátokat vagy -karbonátokat,, példázd- nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot, nátrium-hidrogén-karbonátot vagy kalcium-karbonátot. A fentiekben ismertetett reagáltatások során használt köztitermékek és kiindulási anyagok egy része ismert, és ezek a vegyületek ismert módszerekkel állíthatók elő. Egy része azonban ezeknek a köztitermékeknek és kiindulási anyagoknak új. A következőkben néhány olyan módszert fogunk ismertetni, amelyekkel ezek a köztitermékek és kiindulási anyagok előállíthatok. A W helyén reakcióképes észtercsoportot tartalmazó .(II) általános képletű kiindulási anyagok úgy állíthatók elő, hogy valamely (IV) általános képletű köztiterméket reakcióképes észterré alakítunk a szakirodalomból e célra jól ismert módszerekkel. A halogenideket például általában úgy állítjuk elő, hogy valamely (IV) általános képletű vegyúletet egy alkalmas halogénezőszerrel, például tionil-kloriddal szulfuril-kloriddal, pentaklór-foszforánnal, pentabróin-foszforánnaí vagy foszforil-kloriddal reagáltatunk. Ha a reakcióképes észter egy jodid, akkor előnyösen a megfelelő kloridból vagy bromidból állítjuk elő az adott halogén jóddal való helyettesítése útján. Az egyéb reakcióképes észterek, így például a metán-szulfonátok és 4-metil-benzol-szulfonátok úgy állíthatók elő, hogy az alkoholt egy alkalmas szulfonil-halogeniddel, így például metán-szulfonil-kloriddal, illetve 4-metil-benzoI-szulfonil-kloriddal reagáltatjuk. A -A- helyén (a) általános képletű kétvegyértékű csoportot és R' helyén hidrogénatomot vagy 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoportot, adott esetben egy halogénatommal helyettesített fenilcsoportot, 1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot vagy egy feni!-, piridil-, tienil- vagy 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoporttal helyettesített 1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot hordozó (IV) általános képletű vegyületek, azaz a (IV-a) általános képletű vegyületek előállíthatok a J. reakcióvázlatban bemutatott módon úgy, hogy valamely (XXI) általános képletű ketont vagy aldehidet valamely (VII) általános képletű karbonsavval reagáltatunk, az (I-a) általános képletű vegyületeknek (VI) és (VII) általános képletű vegyületekből kiinduló előállításánál ismertetett módszerekkel, majd egy így kapott (XXII) általános képletű vegyület aldehidvagy keton-részét egy alkalmas redukálószerrel, például nátrium-bór-hidriddel redukáljuk egy alkalmas oldószerben, például metanolban. Az R helyén hidrogénatomot tartalmazó (IV-a) általános képletű vegyületek, azaz a (IV-a-1) általános vegyületek, azaz a (IV-a-1) általános képletű vegyületek alternatív módon előállíthatók a K. reakcióvázlatban bemutatott módon úgy, hogy valamely (XXIII) általános képletű vegyület formil- és nitrocsoportját katalitikusán hidrogénezzük egy alkalmas katalizátor, például Raney-nikkel jelenlétében, majd ezt követően egy így kapott (XXIV) általános képletű vegyületet egy (VII) általános képletű karbonsavval reagáltatunk az (I-a) általános képletű vegyületeknek a (VI) és (VII) általános képletű vegyületekből kiinduló előállítására korábban Ismertetett módszerek szerint. A (IV-a) általános képletű vegyületek előállíthatók továbbá a (XXV) általános képletű, megfelelően helyettesített benzoesav-származékokból a L. reakcióvázlatban bemutatott módon is. Eszerint először valamely (XXV) általános képletű vegyületet valamely (XXVI) általános képletű aminnal — a képletben Ri a jelentése a korábban megadott — reagáltatunk a (XÍV) és (XV) általános képletű vegyületek reagáltatására korábban ismertetett módszerekhez hasonló módon. Egy így kapott (XXVII) általános képletű köztiterméket ezután nitrocsoport aminocsoporttá alakítására ismert redukálásnak vetünk alá. Egy így kapott (XXVIII) általános képletű köztiterméket ezután egy megfelelő (XXIV) általános képletű benzimidazol-származékká alakítunk úgy, hogy egy megfelelő ciklizálószer jelenlétében gyűrűzárásnak vetjük alá a (I-a) általános képletű vegyületek előállítására korábban ismertetett módon. Egy így kapott (XXIV) általános képletű karbonsavat ezután a megfelelő (XXX) általános képletű karbonil-kloriddá alakítjuk szokásos módon, például tionil-kloriddal végzett reagáltatás útján, majd egy így kapott (XXX) általános képletű vegyületet egy megfelelő (XXXI) általános képletű, 1-6 szénatomot tartalmazó alkanollal reagáltatunk, amikor egy (XXXII) általános képletű alkilésztert kapunk Az utóbbit ezután a megfelelő (IV-a-1) általános képletű alkohollá redukáljuk egy alkalmas re dukálószerrel, például nátrium-dihidro-bisz(2-metoxi-etoxi)-alumináttal (Red-al). A (IV-a-1) általános képletű vegyületek alternatív módon előállíthatok úgy is, hogy valamely (XXIV) általános képletű karbonsvat borán és metil-szulfid alkotta komplexszel redukálunk egy alkalmas oldószerben, például tetrahidrofuránban. Az -A- helyén (a) általános képletű kétvegyértékű csoportot és R1 helyén hidroxilcsoportot 1-5 szénatomot tartalmazó alkiloxicsoportot vagy fend-, piridil-, tienil- vagy 3-7 szénatomot tartalmazó alkiloxicsoportot hordozó (IV) általános képletű vegyületek, azaz a (IV-b) általános képletű vegyületek az M. reakcióvázlatban bemutatott módon állíthatók elő. E reakcióvázlat szerint valamely (XXXIII) általános képletű ketont vagy aldehidet gyűrűzárásnak vetünk alá egy megfelelő redukálószer jelenlétében az (I-b-1) általános képletű vegyületeknek (XVII) általános képletű vegyületekből kiinduló előállítására korábban ismertetett módszerek valamelyikével, majd egy így kapott (XXXIV) általános képletű vegyületet O-alkilezésnek vetünk alá az (I-b-2) általános képletű vegyületek előállításánál korábban ismertetett módon. Ezután az így kapott (XXXV) általános képletű aldehidet vagy ketont egy megfelelő redukálószerrel, például nátrium-bór-hidriddel redukáljuk egy megfelelő oldószerben, például metanolban, egy (IV-b) általános képletű alkanolt kapva. Az M. reakcióvázlatban R1 jelentése R1'^ korábbi jelentésével azonos, de hidrogénatomot is jelenthet. Az R helyén hidrogénatomtól eltérő helyettesítőt tartalmazó (IV) általános képletű vegyületek, azaz a (IV-d) általános képletű vegyületek előállíthatók 98.039 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
