198039. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új (1H-imidazol-1-il-metil)-szubsztituált benzimidazol-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 198.039 és 135 tömegrész N,N-dimetil-formamid degyét 80°C-on 1 éjszakán át keverjük, majd bepároljnk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és metanol 80 : 20 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. A maradékot szobahőmérsékleten egy hétvégén át állni hagyjuk, amikor az megszilárdul. A kapott terméket ezután acetonitrilben végzett keveréssel elporítjuk, majd kiszűrjük és szilikagélen oszlop kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és metanol 87 : 13 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. A maradékot szántópisztolyban 130°C-on szárítjuk, ágiikor 0,75 tömcgrész (109?)) mennyiségben a 254,5 C olvadáspontú 1,3-dihidro-5-(lH-imidazol-l -i!-metil)-2H-benzimidazol-2-on-t (24. vegyület) kapjuk. 16. példa Keverés közben 2,8 tömegrész. l-metoxi-2-metil- 5 -5-(hidroxi-0'-fenil-ntetil)-lH-benzimidazoI, 1,95 tömegrész 1,1'-karbonil-bisz(lH-imidazol)-és 72 tömegrész tetrahidrofurán elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 7 órán át forraljuk, majd bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan ^q tisztítjuk, eluálószerként triklórmetán és metanol u 90 : 10 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk A maradékot még kétszer tisztítjuk szilikagélen végzett oszlopkromatográfalással, eluálószerként triklór-metán és metanol 95 : 5 térfogat- 15 arányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. így 2 tömegrész (59,8%) mennyiségben maradékként 5- -/(! H-imidazol- í -il)-fenil-meti!/-1 -metoxi-2-metil-l H- benzimidazolt (25. vegyület) kapunk. Hasonló módon állíthatók elő az (LVí) általános 20 képlctű vegyületek is: A vegyület sorszáma R R1 R2 só/bázis helyzet Op. (°C) 26. C6H5 0n,3 C6M5 bázis 6 113,4 27. C6H5 och3 C6H5 bá7.is 5 164,0 28. C6H5 ch3 h bázis 5 138,7 29. C6Il5 cin CI,3 bázis 6 132,1 30. C6fl5 cn3 C6H5 bázis 6 162,1 31. 2-tieniI(1 C6H5 bázis 5 183,0 32, C6H5 II c»i3 2(C00H2).H20 4 63,5 33. 2-tienil H 4-tiazolil bázis 5 188,0 34. H H ch3 bázis 4 139,9 35. 5-bróm-2-furanil II H 1 l/2(COOH)2-5 116,3 36. 2-furanil II H bázis 5 150,9 17. példa 45 9 tömegrész 4-/1-(1 H-imidazol-l-il)-heptil/-l,2-benzo!-diamint 5 tömegrész. 4-fluor-bcnzoesav és 100 tömegrész polifoszforsav elegyét 100°C-on 2 órán át kéverjük. majd lehűtjük és jeges vízbe öntjük. A kapott elegyhez ammónium-hidroxidot adunk, majd cq 120-120 tömegrész triklór-mctánnal háromszor extrahálást végzünk. Az egyesített extraktumot szárítjuk, szüljük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és metanol 98 : 2 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. A maradékot 2- -propanon és dietil-éter elegyéből kristályosítjuk. A terméket kiszűrjük és szárítjuk. így 5,8 tömegrész (47%) mennyiségben a I21,9°c olvadáspontú 2-(4-fluor-fenil)-5-/1 -(IH-imidazol-1 -il)-heptil/-1H-bcnziinidazolt (37. vegyület) kapjuk. Hasonló módon állíthatók elő a (LVII) általános képletű vegyületek is: 18
