198036. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-piperidinil- és 3-pirrolidinil-1H-indazol származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 lénglikolial képzett ketdloknak a szintézisét, amelyek a találmány szerinti indazol és/vagy piperidingyűríí nitrogénatomján helyettesített 3-(4-píperídit)-(I Hjindazok-szárrnazékok szintéziséhez szükséges kiinduló anyagok (prekurzorok, azaz előanyagok), a 4 352 811 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti. A találmány szerinti 3-piperidil-(lH)-indazolszármazékok pszichózisok kezelésére alkalmazhatók. Ezt mutatja, hogy emlősállatokon antipszichotikus hatást mutatnak. Az antipszichotikus hatás kimutatására az egerek kapaszkodási viselkedésének vizsgálatát alkalmaztuk, amint ezt P. Protasis és munkatársai (Psychopharmacol, 50, 1 (1976) és B. Costall (Eur. J. Pharmacol., 50, 39 (1978) leírták. E vizsgálat során 23 27 gramm test tömegű CK-1 hím egereket csoportokba osztottunk, standard laboratóriumi körülmények között. Az egereket egyenként helyeztük drótketrccekbef ezek mérete 10 x 10 x 25 cm) és egy óra időt adtunk az állatoknak, hogy új környezetüket megismerjék, és ahhoz alkalmazkodjanak. Ezután az állatoknak szubkután úton 1.5 mg/kg apomorfint fecskendeztünk be. E dózis hatására 30 percen belül az összes állat a ketrec falára kapaszkodott. Az antipszichotikus hatás szempontjából vizsgálandó vegyületeket 10 mg/kg szűrővizsgálati adagban, intraperitoneálisan adagoltuk az apomorfin befecskendezése előtt 30 perccel. Az, állatok kapaszkodási viselkedésének kiértékeléséé céljából az apomorfin beadagolása után 10, 20 és 30 perccel kiértékelést végeztünk az alábbi pontozási skála szerint: Az állatok kapaszkodási viselkedése Pontsz.ám Ha az egereknek mind a 4 talpa a ketrec alján van (nem kapaszkodnak) 0 Ha az állatoknak 2 talpuk a ketrec falán van (ágaskodnak) 1 Ha az állatoknak mind a 4 talpa a ketrec falán van (a kapaszkodás teljes) 2 Azokat az egereket, amelyek már az. apomorfin befecskendezése előtt is a ketrec falára kapaszkodtak, kizártuk a kísérletből. Az apomorfin által előidézett, teljesen kifejlődött kapaszkodási készség esetében az állatok a ketrec falain függeszkednek, meglehetősen mozdulatlanok, és ez hosszabb időtartamon át megfigyelhető. Ezzel szemben a csupán mozgás stimulálása által előidézett kapaszkodás általában néhány másodpercen át tart. A kapaszkodási viselkedés pontszámát minden egyes egér esetében külön összegeztük (a maximális pontszám, azaz három leolvasás összege egerenként 6), és a kontrollcsoport (amelynek intraperitoneálisan vívőanyagot, és ezt követően szubkután úton apomorfint adagoltunk) összes pontszámát 100%-nak vettük. Az 1. táblázatban összegeztük néhány találmány szerinti 3-piperidil-(lH)-indazo!-szárma/,ék, valamint két - összehasonlítás céljára használt - terápiásán alkalmazott, pszichózis elleni hatóanyag ED<-q értékeit 95%-os megbízhatósági határokkal, amelyeket lineárisan regressziós analízissel számítottunk. 1. táblázat A vegyület Antipszichotikus Íratás EDS0 mg/kg 3-( 1 -Metil-4-píperidil)-( 1 H>indazol 4,5 3-(l-Mctil-4-piperidif)'(lH)-indazol 46% (10 mg/kg*) 1 -Etil-3-( 1 -metil-4-piperidil)-(1 H>-indazol 41% (10 mg/kg*) 1 - Acetil-3-( 1 -mctil-4-piperidil)-( 1 H>-inda/ol 5,4 1-Benzoil-3-( 1-metil-4-piperidil)-(l H )-índa/ol 6,5 3- 1 /4,4-bisz(4-Fluor-fc»il)-l-butil/-4- -piperidi! (lll)-indazol 7,4 1 -(( iklopropil-metíl )-3-( 1 -metil-4- -piperidilM UD-inda/ol 36% (10 mg/kg*) Haloperidol (összehasonlításra használt hatóanyag) 0,11 Sulpiride (összehasonlításra használt hatóanyag) 14,5 ti * A kapaszkodási viselkedés pontszámának csökkenése a megadott dózísszinten. Amennyiben a taiáliüány szerinti 3-piperidil-(I H)-índa/ol-származékokat egy ilyen kezelésre szoruló egyén számára adagoljuk, akkor pszichózis elleni hatást érünk el. ha a találmány szerinti vegyületet naponként 0,0! mg/testtömeg-kg-tól 50 mg/testtömeg-kg-ig (az alábbiakban csak mg/kg kifejezést használunk) terjedő mennyiségben orálisan parenterálisan vagy intravénásán adagoljuk. Különösen előnyös és hatásos a találmány szerinti vegyilletek napi körülbelül 25 mg/kg mennyiségű adagja. Nyilvánvaló azonban, hogy minden egyes egyén esetében specifikus dózisbeállítást kell végezni egyrészt a beteg egyéni szükséglete, másrészt annak a személynek szakszerű ítélete alapján, aki a fenti vegyületeket adagolja vagy ezt az adagolást ellenőrzi. Nyilvánvaló továbbá, hogy a fentebb megadott adagokat csak példaként adtuk meg. és ezek az adatok semmiképpen sem korlátozzák a találmány oltalmi körét vagy gyakorlatát. A találmány szerinti 3-piperidil~(lH)-indazol-származékok fájdalomcsillapító szerekként is alkalmazhatók. Ezt mutatja, hogy emlősállatokon fájdalomcsillapító hatást váltanak ki. E hatást egereken mutattuk ki a fenil-p-kinonnal előidézett vonaglás vizsgálatával. E módszer a fájdalomcsillapító hatás elfogadott standard vizsgálata (Proc. Soc. F.xptl. Bioi. Med.,95 729(1957). A 2. táblázatban összegeztük néhány találmány szerinti vegyületnek azt a szubkután úton adagolt dózisát, amellyel egereken a vonaglásnak megközelítőleg 50%-os gátlása érhető el (ED^q) érték). 198 036 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
