198036. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-piperidinil- és 3-pirrolidinil-1H-indazol származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 ziik, például úgy, hagy a (6) képletű karbamátot valamilyen alkálíféin-hidroxid így nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid — vizes oldatával kezeljük a reakeióelegy forráspontján vagy ezt megközelítő hőmérsékleten. Előnyös a vizes kálium-hidroxid-oldat alkalmazása. A (7) általános képlet fi, N-szubsztituálatlan piperidin-származék (9) általános képletű N-szubsztituált niperidinszármazékká — ahol R jelentése (a) vagy (i) képletű csoport — való átalakítását megfelelő (II), vagy (VI) általános képletű halogénszármazékkal ahol Hal jód-, bróm- vagy klóratomot jeleni — valamilyen poláris, aprotikus oldószerben oldott vagy szuszpendált bázis jelenlétében végezzük. E célra megfelelő bázisok az alkálifém-karbonátok és az alkálífém-hidrogén-karbonátok, így a nátrium- vagy kálium-karbonát, a nátrium- vagy kálium-hidrogcn-karbonát. Alkalmas poláris, aprotikus oldószerek például a dimetil-formamid, dimetil-acetamid és a hexametil-foszforamid. Bázisként a kálium-karbonát, oldószerként a dimetil-formamid előnyösen alkalmazható. Az aralkilezés megkönnyítése céljából a reakcióhoz káliimi-jodidot adlratunk, és a reakciót magasabb hőmérsékleten. így például körülbelül 70°C-tól körülbelül 120°C-ig terjedő hőmérsékleten végezhetjük. Előnyösen dolgozhatunk körülbelül 90°C reakcióhőniérsékleten. Az (I) általános képletű 1-helyzetben szubsztituált (1 H-indazolok közül a (11) általános képletű vegyületek előállítására - azol R1 jelentése 1-4 szénatomos alkil-, ciklopropil-rnetil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-(l-4 szénatomos alkil)-, di(I-4 szénatomos alkil)-amino-(14 szénatonros alkil)-, piridil-, vagy egy (h) képletű csoport, vagy (j) vagy (n) általános képletű csoport, amelyben q és X’” és X’ jelentése a fentiekben megadott és R jelentése a fentiekben meghatározott, azzal a megkötéssel, hogy R jelentése a hidrogénatomtól eltérő, és X jelentése a fentiekben meghatározott — egy (8) általános képletű 1-helyzetben szubsztituálatlan (lH)-indazol-származékot — ahol R jelentése fentiekben meghatározott, azonban a hidrogénatomtól eltérő, és X jelentése a fentiekben meghatározott — valamilyen alkil-, ciklopropil-metil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-(l-4 szénatomos alkil)- di(14 szénatomos alkil)-amino-(14 szénatomos alkil)-, vagy piridil-halogeniddel, azaz -jodiddal, -bromiddal vagy -klori.ddal vagy valamilyen (Vili), (IX) vagy (X) általános képletű halogénvegyülettel - ahol X’„ X’ és a jelentése a fentiekben meghatározott, és Hal jelentése jód-, bróm- vagy klóratom — valamilyen poláris aprotikus oldószerben szuszpendált alkálifém-hidrid jelenlétében reagáltatunk. Alkálifém-hidridként lítium-, kálium- vagy nátrium-hidridet használhatunk, előnyös a nátrium-hidrid alkalmazása. Poláris aprotikus oldószerként dimetil-formamidot, dinietil-acetamidot vagy hexametil-foszforamidot alkalmazhatunk, előnyös a dimetil-formamid használata. Az alkilezési reakció általában szobahőmérsékleten is könnyen végbemegy, a reakció meggyorsítása végett azonban körülbelül 50°C-tól körülbelül 100°C-ig terjedő hőmérsékleten dolgozhatunk. A reakciót a C) reakcióvázlat szemlélteti. Az (I) általános képletű 1 -helyzetben szubsztituált (1 H>indazol-származékok közül azoknak a (11) általános képletű vegyületeknek az előállítását, amelyek 1-helyzetben egy (n) általános képletű csoporttal vannak szubsztituálva - ahol X’ jelentése aminocsoport úgy is végezhetjük, hogy a megfelelő vegyületekben azol X’ jelentése nitrocsoport - a nitrocsoportot az általánosan használt módszerek segítségével aminocsoporttá redukáljuk. Az (!) általános képletű 1-helyzetben szubsztituált (1 HHndazol-származékok közül a (13) általános képletű 1 (hidroxi-metil )-3-piperidil-( 1H findazol-származékok előállítására egy (8) általános képletű, 1 -helyzetben szubsztituálatlan 3-pipcridil (1 H)-indazol-származékot ahol R jelentése a fentiekben meghatározott, azonban a hidrogénatomtól eltérő - formaldehiddel reagáltatunk (amelyet paraformaldehid vagy Irioxán alakjában alkalmazunk) valamilyen alkalmiban, valamilyen alkálifém-hidroxid jelenlétében, magasabb hőmérsékleten, például körülbelül a reakcióelegy forráspontján. Oldószerként például metanolt, etanolt vagy 2-propanolt használhatunk, előnyös az etanol alkalmazása. Alkálifém-hidroxidként lítium-, nátrium- vagy kálium-hidroxidot alkalmazhatunk, előnyös a nátrium-hidroxid használata. Az (1) általános képletű inda/ol-származékok közül azoknak a (13) általános képletű 1 -(hidroxi-melil)-(11 l)-indazol-szárniazékoknak az előállítását, ahol R hidrogénatomot jelent, úgy végezzük, hogy például egy (10) általános képletű N-(fenoxi-karbonil)-l HMndazol-származékot azol X jelentése a fentiekben meghatározott — formaldehiddel reagáltatunk s ezt követően a fenoxikarbonilesoportot a szokásos enyhe feltételek mellett hidrolízissel eltávolítjuk. Az (I) általános képletű vegyületek közül 3 (10) általános képletű (lH)-indazol-szárniazékoknak az előállítására - azol R jelentése hidrogénatom, és X jelentése a fentiekben'meghatározott - egy (7) általános képletű, nitrogénatomon nem szubsztituált benzoil-piperidin-származckot a fentiekben leírt módon hidrazin-hidráttal eikli/álunk. Azokat az (I) általános képletű 3-piperidil-(IH)-indazol-származékokat, aliol R ciano-csoportot jelent, úgy is előállíthatjuk, hogy egy (11) általános képletű, 1-helyzetben szubsztituált (lH)-indazol-származékot — ahol R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, és R’ jelentése 1-4 szenatomos atkanoilvagy egy (k) vagy (n) általános képletű csoport — ahol X”, X' cs n jelentése a fentiekben meghatározott - brómciánnal vagy klórciánnal reagáltatunk. Így például, ha az. l-benzoil-3-(l-metiÍ4- -piperidil)-(lH)-indazolt (tehát az (11) általános képletű vegyületet, ahol R jelentése metilcsoport. R1, jelentése benzoilcsoport, X hidrogénalomot jelent), kloroformos oldatban, kálium-karbonát jelenlétében brómciánnal reagáltatjuk, akkor 1-benzoil-3-(l-ciano4-piperidil)-(lH)-indazolt kapunk (tehát azt az (I) képletű vegyületet, ahol R cianocsoport, R1 benzoilcsoportot, X hidrogénatomot jelent). Azokat az (I) általános képletű, 1-helyzetben szubsztituált (lH)-indazol-származékokat, ahol R1 jelentése 14 szénatomos alkanoil-, vagy furoilesoport, valamint egy (k), RJOCO- általános képletű csoport — azol R*, X” és n jelentése a fentiekben meghatározott — úgy állítjuk elő, hogy egy (8) általános képletű 1-helyzetben nem szubsztituált (lH)-indazoI-származékot - ahol R jelentése a fentiekben meghatározott azonban a hidrogénatomtól 98 036 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
