198036. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-piperidinil- és 3-pirrolidinil-1H-indazol származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 elegyéből álkristályosítva (és az anyalúg betöményítésével kapott terméket is elkülönítve) 3,0 g (57%) cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja: 187- 189°C. Elemzés: CogHjyC^N^O számított: C 61,86, H 4,93, N N 10,82%. talált: €61,83, H 5,02, N 10,84%. 47. példa l-Benzoil-3-(l-metil-4-pipcridil)-6-f!uor-(l 11)-indazol-fumarát előállítása 3,1 g (0,013 mól) 3-(l-metiI-4-piperidil)-6-fluor(lH)-inda/.ol és 8 ml benz.oil-klórid elegyét 8 órán át 100ÖC hőmérsékleten melegítjük, lehűlés után étert adunk hozzá, és a kivált sz.ilárd terméket szűrőre gyűjtjük, K terméket ammónium-hidroxid-oldattal kezelve olajszerű terméket kapunk, amelyet 300 ml éterben oldunk, és keverés közben 1,2 g fumársavat adunk hozzá. Az. elegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, és utána a fumarátot szűrőre gyűjtjük, majd etanol és éter keverékéből átkristályosítjuk. Így 3,0 g (50,9%) fumaráthoz. jutunk, olvadáspontja: 180 182°C. Elemzés: C2()H2()FN30 . C4H404. számított: C 63,57, II 5,33, N 9,27%, talált: C 63,51, 11 5,43, N 9,35%. 48. példa l-/4-(Trífluor-metiI)-benzoiI/-3-(l-meUl-4- -piperidil)-(in)-indazol fumarát előállítása 3.0 g (0,014 mól) 3-(l-metil-4 piperidil)-(111) -indazol és 8 ml 4-(trifiuor-metí!)-benzoil klorid elegyét 2 órán át 100°C hőmérsékleten melegítjük, majd további 5 ml 4-(trifluor-metil)-benzoil-kloridot adunk hozzá, és a melegítést ugyanezen a hőmérsékleten 2 órán át tovább folytatjuk. Szobahőmérsékletre való hűtés után étert adunk hozzá, és a kivált sóterméket szűrőre gyűjtjük. E sót ammonium-hidroxid-oldattal a szabad bázissá alakítjuk, amelyet etanol és éter elegyében oldunk és 0,75 g fumársa vat adunk hozzá. így 2,7 g (38%) cím szerinti terméket kapunk. Két kísérletből származó terméket egyesítünk, és etanolból kétszer átkristályosítjuk. így a cím szerinti fumarátot analitikaiig tiszta formában kapjuk, olvadáspontja: 212-214 C. Elemzés: ^21^20^3^3^ ' ^4^4^4 számított: C 59,64, H 4,80, N 8,35%, talált: € 59,57 H 4,86, N 8,41%. 49. példa l-(4-KIór-benzoil)-3-(l-inetil 4-piperidil) (IH)-indazol-fumarát előállítása 3.0 g (0,014 mól) 3-(l-metil-4-piperidil)-(lH)-indazol és 8 ml 4-klór-benzoil-klorid elegyét 4 órán át 100°€ hőmérsékleten melegítjük, utána szobahőmérsékletre hűtjük, étert adunk hozzá, és a kivált sóterméket szűrőre gyűjtjük. E sót ammóninm-hidroxid-oldattal szabad bázissá alakítjuk, és a bázist diklór-metánnal extraháljuk. A bázist 150 ml forró etanolban oldjuk, és 1,6 g fumársavat adunk hozzá. Utána 200 ml éterrel hígítjuk, és a kivált sóterméket szűrőre gyűjtjük. E terméket etanolból kétszer átkristályosítva 3,5 g (54%) cím szerinti fumarátot kapunk, olvadáspontja: 216-218°€. Elemzés: Cog^O^*^^ ■ C4H4O4 számított:" €61,34, H5,15, N 8,94% talált: €61,42, 115,18, N 9,00%. 50. példa 3 (1 -Metil-4 piperidil )-6 klór-( 111 )-tnda/.ol előállítása 13.0 g (0.044 mól) 4-(6-klór-ttu1azol-3-il)-piperidin-i-karbonsav metil-észter 150 ml tetrahídrofuránnal készült oldatához keverés közben, nitrogénatmoszférában 48 ml 1 mólos tetrahidrofurános litium-(tetrahidro-aluminát toldatot (azaz 0,048 mólt csepegtetünk, majd az így kapott oldatot egy órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután a reákcióelegyhez sós-jeges hűtés közben lassan és óvatosan vizet csepegtetünk, A reakcióé legyet szűrjük, és a micstortát előbb tetrahidrofuránnal, majd metanollal átmossuk. A szürletet betöniényítve, és a maradékot etanol és víz keverékéből átkristályosítva 7,6 g (69%) cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja: 211 213°€ Elemzés: €j számított: €62,52, H 6,46, N 16,83%, talált: €62,73, 116,61, N 16,96%. 51. példa 3-( 1 -Etil-4-piperidil)-6-íluoi (IIU-imia/.ol előállítása 14.0 g (0,053 mól) 3 (1 aeetil 4 piperidil) 6 fluor (I II)-indazoI 180 ml tetrahidrofuránnal ké szült szuszpenziójához keverés közben, nitrogén atmoszférában 55 ml (0,055 mól) I mólos tetrahidrofurános litium-(tetrahidro-ahrniinál )-oldn1ot csepegtetünk. A reakcióelegyet keverés közben 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, s utána szobahőmérsékleten 15 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyhez sós-jeges fürdőben való hűtés közben lassan és óvatosan vizet csepegtetünk. A reakcióelegyet szűrjük, és a micstortát tetrahidrofuránnal mossuk A szürletet betöményítjük, és a maradékot toluolból átkristályosítjuk. így 9,0 g (68%) cím szerinti tenné két kapunk. Ebből 3,0 g tömegű mintát toluolból átkristályosítva analitikai tisztaságú terméket kapunk, olvadáspontja: 175 178 €. Elemzés: ('..(I.qI'N. számított: C%7,99, H 7,34, N 16,99%. talált €68,07, 11 7,33, N 17,11%. 52. példa 3-(4-Píncridil)-6-klór (111) indazol előállítása 18.0 g (0,063 mól) 1-acetil 4 (2 fluor-4 klór-benzoilj-piperidin. 130 ml n-butanol és 51 ml hidrazin-hidrát elegyét keverés közben 48 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután az n-butanol legnagyobb részét vákuumban Icdesztilláljuk és a maradékot vízzel hígítjuk. A vizes keveréket etil-acetát tál extraháljuk, a kivonatot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton mcgszáiltjuk, és betöményítjük. A maradékot acetonitrilből átkrístályosítva 3,0 g (20%) cím szerinti terméket kapunk. E terméket 1,3 g tömegű, másik kísérletből származó mintával egyesítjük, és az így kapott 4,3 g összeg tömegű terméket acetonitrilből átkristályosítjuk így analitikai tisztaságú mintához jutunk, olvadáspontja: 98 036 5 10 15 20 25 ao €5 40 45 50 55 60 15
