198036. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-piperidinil- és 3-pirrolidinil-1H-indazol származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 198 0.16 23. példa l-Bonzoil-3-(l-ciano-4-pipcridil)-( 1 H)-indaz,oI eldállíliísa 8,4 g l-ben/oil-3-(l-metil-4-piperiilil)-(l II)-indazol-hidrokloridot bázissá alakítunk, és az így kapott terméket 135 inl kloroformban oldjuk. Az oldathoz, keverés közben 4,0 g kálium-karbonátot adunk, és utána 2,7 g brómeiánt adagolunk hozzá, majd a rcakcióelgyet 16 órán át keverés közben visszafolyató hűtő alatt forraljuk, Ezután a keveréket szűrjük, és a szürletből az. oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot nagy nyomású oszlopkromatográfiának vetjük alá (adszorbensként szilikagélt alkalmazunk, az eluálást 0,3% metanolt tartalmazó diklór-mctánban végezzük. A megfelelő frakció bepárlási maradékot toluolból és hexánból átkristályosítva 2,2 g (28/f) cím szerinti vegyilletet kapunk olvadáspontja: 144 146°C'. Elemzés: C számított: talált: N .0 C 72,56, H 5,59, H 5,57, N 16,97%, N 17,18%,. 24. példa 6-Eluor-3-(4-pipcridil)-(lH)-indazol előállítása 20,0 g l-acetil-4-(2,4-difluor-bcnzoir) piperidin, 60 ml hidrazin-hidrát és 150 ml n-butanol elegyét 48 órán át viss/.afolyatn hűtő alatt forraljuk. Ezután a reakeióelegyet 1 liter vízbe öntjük, cs etil aeelátlal extiaháljuk. Az etil acctátos kivonatot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd az. oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot előbb víztartalmú izopropanolból, majd utána izo- , propanolból átkristályosítva 3,3 g (20,1%) cím ^erinti vegyületet kapunk, olvadáspontja: 214 - 216 (’. Elemzés: 0.-jH.4N3E számított: C657J; 116,44, N 19,17%, talált: C 65,55, H 6,35, N 19,30%. 25. példa l-(2-Furoil)-3-(l-metil-4-piperidil)-(l H>indazol-Itidroklorld előállítása 4.0 g 3-(l-metil-4-piperidil)-(lH)-indaz.ol és 2,7 ml 95%-os tisztaságú furán-2-karbonsav-klorid 60 ml kloroformmal készült oldatát 3 órán át visszafolyatű hűtő alatt forraljuk, s utána szűrjük. A szürlctet vákuumban bepároljuk, a maradékot etil-acetáttal alaposan átdolgozzuk, és az így kapott szilárd terméket kiszűrjük. A szilárd terméket és a szürlctet egyesítjük, és etanolból kétszer átkristályosítjuk, így 3,3 g (51,5%) cím szerinti hidrokloridot kapunk, olvadáspontja: 268-270°C. Elemzés: Cj gH 19^3^2 számított: C 62,51, 11 5,83, N 12,15%, talált: 0 62,78, H 6,00, N 12,11% 26. példa l-(4-Klór-fenil>3-(l-metil-4-piperidilKlH)-indazol-fumarát előállítása 1.1 g nátrium-hidrid (50%-os olajos diszperzió) 40 ml dlmetil-formamiddal készült szuszpenziójához nitrogénatmoszférában keverés közben 4,0 g 3 (!-metil-4-piperidil)-(lH)-indazol 25 ml forró dimetil-formamiddal készült oldatát csepegtetjük utána a reakeióelegyet szobahőmérsékleten 45 percig keveijük, majd 2,9 ml 4-íluor-(klór-bcnzol)t adunk hozzá. A reakcióelegy hőmérsékletét ezután (120°C- ra növeljük, és az clegyet 24 órán át ezen a hőmérsék- 5 léten tartjuk. Ezután az. elegyet vízbe öntjük, és a vizes keveréket etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos kivonatot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A lepárlási maradékot forró vízfürdőn 3 n só.Q savoldattal melegítjük, és az így kapott sót kiszűrjük. E sót azonnal átkristályosítjuk vízből, az, így kapott nedves sóterméket ammónium-hidroxiddal kezeljük, és a felszabadult bázist diklór-metánnal extrabáljuk. A diklór-metános oldat lepárlási maradékát (olajszerű termék) állni hagyjuk, a kikristályosodott j5 sziláid anyagot éterben oldjuk, és 1,4 g fumársavat adunk hozzá. Az így kapott terméket 2-propanolból átkristályosítva 3,9 g (47.5%) clmoszerinti fuinarátot kapunk, olvadáspontja: 176 178 C. Elemzés C19H2()('IN30 .r4ll404 on számított: C 62,25, 11 5,47, N9,51%, talált C 62.32, M 5,40. N 9,56%.. 27 példa 3 /1 -Propil-4 pipcridiI/-6-fluor-( IHHndazol előállítása 25 3,0 g 3 (4 piperidil)-(l 11) 6 fluor-índazol, 1,8 g 1 biom propán 2,5 g nátrium-hidrogén-karbonát és 30 ml dimetil formamid szuszpenzióját keverés közben 2 órán át 60°C hőmérsékleten melegítjük, utána szobahőmérsékleten 14 órán át keverjük, majd vízbe öntjük, és az így keletkezett vizes szuszpen-30 ziót etil aeelátlal extraháljuk. A szerves kivonatot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maiadékot etil -acetátból átkristályosítva 2,3 g (63%) terméket kapunkr e terméket egy másik kísérletből származó termékkel pgyesítve ismételten ctil-acetátból átkristályosítjuk. így analitikai tisztasággal kapjuk a cím szerinti terméket, olvadáspontja: 175 I77(\ Elemzés: Cj 5^20* ^ 3 számított: C 68,94, 11 7,71, N 16,08%. 40 talált: (’69,24, 11 7,62, N 16,15%. 45 28. példa 3 (I -/1 -Fenil-2-etil/4 pipcridil)-6-fluor-(!H)-indaz.olclőállítása 5,0 g 3-(4-piperidil)-6-fluor-(lH)-indazol, 4,6 g (2-bróm-etil)-benzol, 4,2 g nátrium-hidrogén-karbonát és 50 ml dimetil-formamid szuszpenzióját előbb 50 60 C hőmérsékleten 3 órán át inajcj szobahőmérsékleten 15 órán át keverjük. Utána vízbe öntjük, és a vizes keveréket etil-acetáttal extraháljuk. A szerves kivonatot vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton megszárítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot 2-propanolból (egy ízben csontszénnel derítve) kétszer átkristályosítva 2.6 g (35%) dm s. 1 inti vegyületet kapunk, olvadáspontja: 163 165°C. Elemzés: ^22^22*^3 számított: C 74,27, H 6,86, N 12,99%. 60 talált: C 74,45, H6,96, N 13,49%.. 11
