198033. lajstromszámú szabadalom • N-benzhidril-diazacikloalkil-alkán-anilideket hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 6. példa 3-(4-Benzhidril-l-piperazinil)-N-(3-metil-amino-fenilVpropionamid (l) előállítása 15,5 g a 3. példa szerint előállított (4) vegyidet 4,4 g szukcinirnid, 3,37 g 37%-os formaldehid-oldat és 92 ml etanol elegyét 10 órán át, visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Ezután a reakcióelegyet 20-25 °C-ra lehűtjük, majd az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. A maradékot szílikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon, eluensként dietil-éter és metanol (9:1) elegyét alkalmazva, tisztítjuk. Az utolsó frakciókat egyesítjük, és szárazra pároljuk. 10,5 g 3-(4.benzhidril-l-piperaziiii!)-N-[3-(szukcinimjdo)-fenilj-proplonamidot kapunk, sötét olajos anyagformájában. Ezt az anyagot alkalmazzuk a következő reakcióban. 10,5 g fenti módon előállított anyagot 30 ml dimetil-szulfoxidban, 50-60 °C hőmérsékleten feloldunk és az oldathoz 0,88'g náfium-ftetrahidro-borát](l)-ot csepegtetünk. A beadagolás befejezése után az oldatot 30 percen át, 100 °C hőmérsékleten, kevertetjük, majd 20-25 °C-ra lehűtjük és 400 ml vízbe öntjük. A vizes oldatot sósavoldattal megsavanyítjuk, majd egy éjszakán át állni hagyjuk és ezután nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A kivált csapadékot kiszűrjük, majd szilikagél alkalmazásával kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát használva. A vékonyréteg-kromatográfiás -analízis alapján azonosnak talált frakciókat egyesítjük, és bepároljuk. A kapott maradékot etanolban feloldjuk és az oldatot hidrogén-kloridot tartalmazó etanollal megsavanyítjuk. Az oldatból szilárd termék kristályosodik ki. A kristályos anyagot kiszűrjük és metanolból átkristályosítjuk. 4,5 g cím szerinti vegyületet kapunk trihidroklorid hemihidrát formájában. Olvadáspontja: 203-204 °C. A fenti eljárás szerint eljárva a 3-amino-fenil-származék (4) helyett 3-(4-benzhidril-l-piperazinil)-N-í4- -amino-fenil)-propionamidot (5) alkalmazva 3-(4- -benzhidril-l-piperazinil)-N-(4-metil-amino-fenil)-progionamidot (17) állítunk elő. Olvadáspontja: 140-7. példa 3-(4-Benzhidril-1 -piperazinil)-N-(3-amino-fenil)-N-metil-propionamid (6) előállítása 19 g 3'-nitro-N-metil-akriloil-anllid, 23 g N-benzihldril-piperazln és 185 ml toluol elegyét, 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakció végén az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk, majd a maradékot etil-acetátban feloldjuk, és az oldatot szilíkagélen átszűrj ük az N-benzhldril-piperazin eltávolítása céljából. A szűrletet ezután szárazra pároljuk, majd a maradékot dietil-éterben feloldjuk és leszűrjük. Hidrogén-kloridot tartalmazó etanolt adunk hozzá. A csapadék formájában kivált 3-(4-benzhidril-l-piperazinil)-N-metil-N-(3-nitro-fenil)-propionamid-hidroklorid-hemihidrátot kiszűrjük, etanol és etil-acetát elegyében feloldjuk és kristályosítjuk. 17,2 g anyagot kapunk. Olvadáspontja: 180-182 °C. 15,6 g a tenti módon előállított anyag, 35,5 g ón(ll)-klorid és 95 ml etanol elegyét 3 órán át, nitrogéngáz atmoszférában, állandó keverés közben, melegítjük. A reakció végén a reakcióelegyet 20-25 °C- ra lehűtjük, majd az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk és a maradékot 400 ml vízzel kezeljük. A vizes oldatot nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot 150 ml vízzel őröljük, A szilárd anyagot kiszűrjük, levegőn megszárítjuk és átkristályosítjuk etanolból vagy izopropil-acetátból. 10,2 g cím szerinti anyagot kapunk. Olvadáspontja: 144-146 °C. 8. példa 3-(4-Benzhidril-l-piperazlnil)-N-[3-(l ,3-ditiolan-2- -ilidén)-amino-fenil]-propÍonamid (18) előállítása 1,11 g (1,3-ditiolan-2-ilidén)-metilszulfónium-jodiiot, amit R. Mayer és K. Schafer által, a JPrakt. Chem., 26. 279 (1964) irodalmi helyen leírtak szeint állítunk elő, 20-23 °C hőmérsékleten feloldunk 3,3 ml dimetil-formamidban. Az oldathoz körübelül 20 perc alatt, 1,66 g 3-(4-benzhidril-l-piperazinil)N-(3-nitro-fenil)propionamidot tartalmazó 13,3 ml iimetil-formamidot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet 13 órán át, 50 °C hőmérsékleten, kevertetjük, majd lehűtjük és 100 ml 0,2 nátriumhidroxid-oldatba öntjük. A kivált nyersterméket kiszűrjük, majd szílikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk, eluensként kloroform és metanol (95:5) elegyét használva. A vékonyréteg-kromatog’áfiás analízis alapján azonosnak talált frakciókat egyesítjük, az oldószert eltávolítjuk és a maradékot CH3CN-ből kristályosítjuk. 0,3 g cím szerinti vegyü'etet kapunk. Olvadáspontja: 219-220 °C. 9. példa 2-Metil-3-(4-benzhidril-l -plperazlnil)-N-(4-dimetil-amino-fenil)propionamid,( 19) előállítása 12,6 g V-dimetii-amino-metakriloil-anilid, 16,63 g N-benzhidril-plperazin és 43 ml N,N-dimetil-acetamid elegyét 3 órán át, visszafolyató hűtő alkalmazásával, állandó keverés közben forralunk. A reakció végén a reakcióelegyet lehűtjük, 600 ml vízbe öntjük, majd die til -éterrel extraháljuk. Az éteres fázist vízzel mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton víztelenítjük. Az oldószert eltávolítjuk és á maradékot szílikagéllel fölött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk, eluensként etil-acetát és petroléter (3:2) elegyét, majd etil-acetátot használva. A vékonyréteg-kromatográfiás analízis alapján azonosnak talált frakciókat egyesítjük, majd sákuum alkalmazásával bepároljuk. A maradékot etanolban feloldjuk és megsavanyítjuk hidrogén-kloridot tartalmazó etanolos oldat alkalmazásával. A cím szerinti vegyület trihidroklorid-sóját kapjuk, amit kiszűrünk, majd metanol és dietil-éter elegyéből kristályosítunk. Olvadáspontja: 228-232 °C. (Hozam: 9,5 g) Szabadalmi Igénypontok 1. Eljárás az (I) általános képletű N-benzhidril-piperazino-alkán-anilidek, valamint gyógyszerészetileg megfelelő savaddiciós sóinak előállítására, a képletben R jelentése hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alle il csoport, A jelentése egyenes vagy elágazólárcű 1-4 szénatomos alkiléncsoport, Rí jelentése hidrogénatom és Rj jelentése amlno-, (1-4 szénatomos)alkil-aminő-, di[hidroxi-(l -4 szénatomos)alkil]-amJno-, mor-198.033 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
