198032. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-alkoxi-2-amino-propilaminok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 forrás közben. A reakcióelegyet 4 órán keresztül forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük és 25 ml metanollal cseppenként hígítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot 200 ml metanolban oldjuk, majd 4 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. A metanolt vákuumban eltávolítjuk és a maradékot CH2C12 és víz segítségével kirázzuk. A vizes fázist. CHjClj-vei kétszer extraháljuk, majd az egyesített CH2C12 fázisokat sós vízzel kétszer mossuk, vízmentes kálium-karbonáton szárítjuk, dicaliten szűrjük és vákuumban bepároljuk, Így 14,08 g borostyánszínű olajat kapunk, amelyet forró etiléterben részlegesen feloldunk, dicaliten szűrünk és éteres sósavval (mintegy 200 ml) megsavanyítunk. A hidrokloridsót elválasztjuk és kristályosítjuk, A terméket szűrjük, levegőn szívatással szárítjuk. így 11,78 g nyers hidroklorid sót kapunk, amelyet etil-acetátban oldunk, dicaliten szűrünk, 25 ml térfogatra bepárlunk, 100 ml etiléterrel hígítunk, felforralunk és egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kristályosítunk. A kristályokat szüljük, etiléterrel mossuk és levegőn szívatással szárítjuk. A kapott fehér kristályos anyagot 2,5 Hgmm nyomáson egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten szárítjuk, így 10,10 g cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 153-153,5 °C, Elemanalízis: számolt: C 59,40% H 7,02% N 5,13%, talált: C 59,29% H 7,24%N 5,07%. 6. példa N-(2,6-Diklór-fenil)-béta-[(2,2-dimetil-propoxi)-metil]-N-(fenil-metil)-l-pirrolidin-etán-amin-hidroklorid (1:1) 10 (0,028 mól) N-(2,6-diklór-fenil)-béta-[(2,2-dime til-propoxi)-metil]-l-pirrolidin-etánamin 6 ml száraz tetrahidrofuránban készült oldatához -45 és -52 °C hőmérsékleten 45 perc alatt 24,3 ml (0,035 mól) 1,43 mól/liter dietiléteres metil-lítium oldatot adago. lünk. A reakcióelegyet 42 és -12 °C közötti hőmérsékleten 2,5 órán keresztül kevertetjük, majd néhány perc alatt 6,67 g (0,039 mól) benzii-bromidot adunk hozzá. A reakcióelegyet egy éjszakán keresztül kevertetjük, majd 200 ml éterrel, utána jéggel és vízzel hígítjuk. Az éteres fázist vízzel, majd 50 ml 3n sósavval háromszor mossuk. A három extrakció középső fázisát (olaj+kristály) egyesítjük és jeges hűtőn teljes kristályosodásig hűtjük. Szűrés után a terméket kévés éterrel mossuk, majd 8,3 g krém színű szilárd anyagot kapunk. Ebből 7,8 g mintát 350 ml,vízből aktív szenes derítés után átkristályosítunk. így 7,1 g terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 170-171 C. Vízből ismét átkristályosítva 5,3 g fehér lemezkéket kapunk, amelyek olvadáspontja 171-172 °C. Elemanalízis a C2sH34N2OG2 x HC1 összegképletre: számolt:C 61,79% H 7,26%N 5,77%, talált: C 61,84% H 7,31 % N 5,74%. 7. példa N-(2,6-Diklór-feniI)-béta-[(2,2-dlmetil-propoxi)--metil]-N-(4-piridlnll-metil)-l-pirrolldin-etán-amin•dihidroklorid 6 g (0,017 mól) N<2.6-diklór-fenil>béta-((2,2-dimetil-propoxO-metilj-l-pirrolidln-etán-amin, 4,2 g (0,042 mól) trietil-amin, 3,28 g (0,018 mól)4-pikolinoll-klorid 100 ml száraz toluollal készült szuszpenzióját óvatos forralás mellett 2,5 órán keresztül, majd további 18 órán keresztül 25 °C hőmérsékleten kevertetjük. A reakcióé légyhez 50 ml etilétert, jeges vizet majd 3n nátrium-hidroxidot adunk. A vizes fázist elválasztjuk és etil-acetáttal kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat vízzel, majd sós vízzel mossuk, nátrium-$zulfáton és aktív szénen szárítjuk, majd bepároljuk. Így 7,4 g sötét olajat kapunk. Ezt a mintát a következő adag 5,3 g olajjal elegyítjük, és 25 ml CH2Cl2-ben oldjuk, majd 360 ml szilikagéllel töltött oszlopon aceton/hexán 1:4 eleggyei kromatografáljuk. A 200 ml-es második frakcióból 6 g tiszta, olajos N-(2,6-diklór-fenll)-N-[3-(2-metíl-propoxi)-2-(pirrolidinil)-propil]4-piridin-karboxamidot kapunk. 4 g (0,0086 mól) fenti 4-pirldin-karboxamidot 2(1 ml tetrahidrofuránban jeges fürdőben lehűtünk és 15 perc alatt 26 ml 1 mól/liter (0,026 mól) tetrahidrofurános BH3 -at adunk hozzá. A reakcióelegyet 3 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 1 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Ezután 10 °C hőmérsékletre hűtjük és további 10 ml 1 mól/liter tetrahidrofurános BHj-at adunk hozzá. A reakcióelegyet további 6 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd hűtjük. Jeget, 2 ml metanolt és 3 mi 3n sósavat adunk hozzá és az oldatot 30 percen keresztül kevertetjük. Ezután 50%-os, majd 3n nátrium-hidroxid oldattal meglúgositjuk, CH2C12-vei háromszor extraháljuk és a szerves fázisokat egyesítjük, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. így 3,35g olajat kapunk. Az olajat izopropanolos éteres sósavban oldjuk és melegen éterrel elegyítjük. Lehűtés után 3,1 g kristályos hidrokloridsót kapunk. Acetonitril/éter elegyből, majd acetonitrilből átkristályosítva 1,3 g cím szerinti terméket kapunk, amely 227 °C hőmérsékleten meglágyul, majd 230-233 °C hőmérsékleten bomlás közben olvad. Elemanalízis a C24H33N3C120 x 2HC1 összegképletre: számolt: C 55,08% H 6,74%N 8,03%, talált: C 55,31% H 6,85%N 8,09%. 8. példa a) N-(2,6-Dimetil-fenil)-béta-[(2,2-d!metil-propoxi) -metil ]-1 -pirrolidin-etán-amin 3,96 g (0,165 mól) nátrium-hidrid és 18,18 g (0,15 mól) 2,6-dimetil-anilin és 200 ml száraz toluolban felvett elegyét 1 órán keresztül argonatmoszféra alatt visszafolyatás közben kevertetjük. A forró reakcióelégyhez 35,07 (0,15 mól) l-[2-klór-3-(2,2-dimetil-propoxi)-propil]-pirrolidin 25 ml toluollal készült oldatát csepegtetjük 0,5 óra alatt. A reakcióelegyet 20 órán keresztül visszafolyatás közben kevertetjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük, 200 ml éterrel hígítjuk és vízzel kétszer és 3n sósavval ötször extraháljuk. A savas fázisokat egyesítjük, hűtjük, 50%-os nátrium-hicjroxiddal meglúgositjuk és vákuumban bepároljuk. így 38,18 g olajat kapunk, amelyet 149-155 °C/0,15 Hgmm forrásponton desztillálunk. így 18,00 g olajat kapunk, amelyet Water's Prep 500 LC oszlopon acetpn/hexán 1:8 eleggyei kromatográfiásan tisztítunk. Így 15,33 g olajat kapunk (gázkromatográfia: 24% alfa-izomer, 75% béta-izomer). b) N-(2,6-DimetiI-fenil)-béta-[(2,2-dimetil-propoxl)-metil]-N-(fenll-metíl)-j-pirroudin-etán-amln-hldro-198.032 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 10
