198032. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-alkoxi-2-amino-propilaminok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 formájában, amely (vörös olaj. Az olajat golyós csöves hűtőn 210-240 °C/1,1 Hgmm forrásponton frakcionáljuk, majd két szilikagélle! töltött Water's Prep 500 oszlopon hexán/aceton 92.8 eleggyel 0,25 liter/perc árammal kromatografáljuk (mintegy 300 ml-es frakciók). A termék 10-16. frakciókban eluálódik. Ezeket egyesítjük és vákuumban bepároljuk. így 8,78 g sűrű borostyánszínű olajat kapunk, amely szabad bázis formájában a cím szerinti termék. 8,00 g szabad bázist metanolban oldunk, hozzáadunk 1 ekvivalens (2,26 g) fumársavat és melegítés közben oldjuk. A metanolt vákuumban eltávolítjuk és a maradékot forró etilacetátban oldjuk és dicaliten szűrjük. Az etllacetátot mintegy 50 ml térfogatra bepároljuk és 150 ml hexánnal hígítjuk. Felforraljuk és egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kristályosodni hagyjuk. A kristályokat szűrjük, hexánnal mossuk és levegőn szívatva szárítjuk. így 10,39 g nyers fumarátsót kapunk bézs színű termék formájában. A nyers sót etil-acetátban oldjuk, dicaliten szűrjük, mintegy 30 ml térfogatra bepároljuk és jeges fürdőn 5 °C hőmérsékletre hűtjük. Vízmentes etiléterrel hígítjuk, majd felforraljuk. Jeges fürdőn 4 órán keresztül kristályosítjuk. A kristályokat szűrjük, hideg etiléter/etilacetát 50-50 eleggyel mossuk, majd szívatva, és egy éjszakán keresztül vákuumban szárítjuk, így 7,72 g világos bézs színű kristályos terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 81 -85 °C. Elemanalízis: számolt: C 68,42% H 8,04%N 5,32% talált: C 68,32% H 8,08% N 5,27%. 3. példa a) N-Benzil-2-klór-anilin Egy literes, háromnyakú gömblombikot mechanikus keverővei, vízhűtéses visszafolyóhűtővel, adagolótölcsérrel, gőzfürdővel, és argonbevezető- és -elvezető feltéttel látunk el. A reakcióedénybe 18,82 g (0,392 mól) nátrium-hidridet adagolunk 50%-os olajos diszperzió formájában, majd vízmentes etiléterrel kétszer extraháljuk és mintegy 150 ml tetrahidrofuránban szuszpendáljuk. A szuszpenziót kevertetés közben forraljuk, majd hozzáadunk 20 mg kálrium-hidridet és 50 g (0,392 mól) 2-klór-anilin 75 ml tetrahidrofuránban felvett elegyét csepegtetjük hozzá mintegy 10 perc alatt, miközben enyhe hidrogénfejlődés figyelhető meg. A reakcióelegyet másfél órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük. Egy másik háromnyakú gömblombikot a fent leírt módon felszerelünk, majd belemérünk 61,1 g (0^392 mól) benzil-bromidot és argonatmészféra alatt 5 C hőmérsékletre hűtjük. Az első reakcióedényből a reakcióelegyet argonatmoszféra alatt az adagolótölcsérbe visszük, majd a kristályosodás elkerülése érdekében mintegy 200 ml tetrahidrofuránnal hígítjuk. Az aniont 45 perc alatt 5 °C hőmérsékleten a benzil-bromidhoz csepegtetjük, majd másfél órán. keresztül a benzil-bromldhoz csepegtetjük, majd másfél órán keresztül kevertetjük. A reakcióelegyet a feldolgozáshoz 20 ml vízzel óvatosan hígítjuk, a tetrahidrofuránt forf5 vákuumbepárlóban eltávolítjuk és a maradékot 1 teres elválasztótölcsérben etiléterrel extraháljuk. A vizei fázist etiléterrel ismét extraháljuk és az egyesített etiléteres fázisokat sós vízzel kétszer mossuk, vízmentes káliiyn-karbonáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így 94,35 g sötét vörösbama olajat kapunk, amely állás közben részlegesen kristályosodik. Az olajat golyós hűtőn 110-135 °C/0,05 Hgmm forrásponton desztilláljuk. így 40,72 g sárgás narancssárgás olajat kapunk, amely állás közben kristályosodik. Olvadáspont 35—40 °C. / b) N-(2-Klór-fenil)-béta-[(2,2-dimetil-propoxi)-metil]-N-(fenil-metil)-l-pirrolidon-etán-amin-hidroklorid (1:1) 200 ml-es háromnyakú gömblombikot 125 ml-es adagolótölcsérrel, hőmérővel, argonbevezető- és -elvezető feltéttel, mágneses keverővei és szilikonolaj fürdővel látunk el. A készüléket összeszerelés közben argon átáramlással szárazon tartjuk. A reakcióelegyet 3,38 g (0,070 mól) nátrium-hidridet adagolunk 50%os olajos diszperzió formájában, vízmentes etiléterrel kétszer extraháljuk, majd 64 ml diglimben szuszpendáljuk. Hozzáadunk mintegy 100 mg kálium-hidridet és szilikonolaj fürdőn argonatmoszféra alatt 110 °C hőmérsékletre melegítjük. A reakcióelegyhez 20 perc alatt kevertetés és argonatmoszféra alatt 14,6 g (0,064 mól) N-benzil-2-klór-anilint és 15,0 g (0,064 mól) 2c. példa szerinti terméket adunk 20 ml diglimben oldva. A reakcióelegyet másfél órán keresztül 110 °C hőmérsékleten melegítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük, egyliteres elválasztótölcsérbe visszük, vízzel hígítjuk és etiléterrel extraháljuk. A vizes fázist ismét etilészterrel extraháljuk. Az egyesített éteres fázisokat vízzel egyszer és sós vízzel kétszer mossuk, vízmentes kálium-karbonáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk, így 28,24 g nyers szabad bázist kapunk vörösesbarna olaj formájában. A nyers szabad bázist 200 ml etil-acetátban oldjuk, hidrogénklorid gázzal megsavanyítjuk (pH - mintegy 6) és egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kristályosítjuk. A kristályokat szűrjük, levegőn szivatva szárítjuk, így 15,74 g nyers hirdokloridsót kapunk barna ragadós anyag formájában. A nyers hidrokloridsőt 350 ml forró etil-acetátban részletesen oldjuk és dlaceliten szűtjük az oldhatatlan fekete kátrány eltávolítására. A szűrletet kb. 150 ml térfogatra bepároljuk és egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kristályosítjuk. A kristályokat szűrjük, etil-acetát/etiléter 50:50 elegygyel, mgjd etiléterrel mossuk és levegőn szivatva szárítjuk. így 11,41 g szilárd anyagot kapunk, amelyet 350 ml forró etil-acetátban oldunk, Norit SP segítségével színtelenítjük, dicalitén szűrjük és mintegy 100 ml térfogatra bepároljuk. Szobahőmérsékleten 3 órán keresztül kristályosítjuk, majd a kristályokat szikjük, levegőn szivatva szárítjuk. így 9,32 g fehér kristályos terméket kapunk, amelyet vákuumban szárítunk tovább. így 9,27 g cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 160—161 °C. Elemanalízis: számolt:C66,51% H8,04%N6,21% talált: 0 66,58% H 8,05% N 6,20%. 4. példa . a) 4-(N,N-Dlmetil)-amlno)-benzoil-klorid A cím szerinti terméket N. Harada és munkatársai J. Am. Chem. Soc., 97, 5351 /1975/ szerint állítjuk elő. b) N-(2,6-Diklór-fenil)-béta-[(2,2-dlmetll-propoxi)-metilj-l -pirrolidin-etán-amin 198.032 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
