198031. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás 1,5-benzotiazepin származékok előállítására
1 2 198.031 A (-)-dsz-izomer-2-(4-hidroxi-benzoil)-benzoát-3/2 hidrát olvadáspontja: 124-12? °C [a]1 Q"-197,5° (c^l ,20, metanol). 5 3. előkísérlet (1) (♦)-dsz-2-(4-benzlloxl-fenjI)-3-hJdroxi-8-klór-2,3-dlhldro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-ont és 2-(N,N-dlmetil-amino)-etll-klorid-hidrogén-ldoridot az 1. elő- 1 n kísérlet (2) lépése szerint kezelve (♦)-cisz-2-(4-benzil- 1 u oxi-fe nil )-3 -híd roxi-5 -[ 2-(N ,N-dime til-a mlno)-e til j-8- -klór-2,3-dihidro-l ,5-benzotiazepin-4(SH)-on-oxalátot kapunk. Olvadáspont: 148-151 °C (bomlás közben) [<*]2 D = *94,0° (c3 1.00, metanol). -j 5 A (-)-dsz-izomer-oxalát olvadáspontja: 149-152 °C [oj^D 3 -94.2° (c*l ,00, metanol). (2) Az (1) lépés szerint előállított, szabad bázis formájában lévő vegyidet, ecetsavanhidrid és piridin elegyet melegítés közben keverjük. A reakció befeje- 20 ződése után az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot oxalátsóvá alakítjuk és metanol és dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk. (*)-dsz-2-(4-Benziloxi-fenilj-3- •acetoxl-5-[2-(N,N-dimetiI-amino>etil]-8-klór-2,3- -dlhldro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on-l/2 oxalátot kapunk. 25 Olvadáspont: 168-172 °C (bomlás közben) £<*]*£> =+78,4° (c=»l ,00, metanol). A ()-cisz-izomer-l/2 oxalát olvadáspontja: 168- 171 °C (bomlás közben) [a]JQ = -78,8° (c=l ,00, metanol). (3) A (2) lépésben kapott vegyületet szabad bázis formájában ecetsavban oldjuk, ,25%-os ecetsavas hidrogén-bromid-oldatot adunk hozzá, és az elegyet hűtés közben keverjük. A reakció befejeződése után az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot dietil-éterrel mossuk, tömény, vizes ammóniaoldattal semlegesítjük és a kapott szabad bázist kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot oxalátsóvá alakítjuk, és etanolból átkristályosítjuk. (+)-dsz-2-(4-Hidroxi-fenil)-3-acetoxi-5-[2-(N,N-dimetil-amino)-etil]-8-klór-2,3- -dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on-oxalát-monohldrátot kapunk. Olvadáspont: 142-149 °C [a]1 p * *79,2° (c=0,50 metanol). A (-)-cisz-izomer-oxalát-monohldrát olvadáspontja: 143-149 °C [a]1 q = -78,3° (c=ö,50, metanol). 4. előkísérlet A megfelelő (Iv-a) általános képletű kiindulási vegyületeket a 3. előkísérlet (3) lépésében leírtak szerint kezelve kapjuk a 2. táblázatban ismertetett (II) általános képletű vegyületeket. Előkisérlet száma (II) általános képletben Optikai R3 X2 aktivitás Fizikai tulajdonságok dsz-(+) 2-(4-hidroxi-benzoil)-benzoát (aceton és izopropil-éter elegyéből átkristályosítva) Olvadáspont: 165—170 °C (bomlás) {“J^D = *79,8° (c-1,00, metanol) 4.-H-ch3 dsz-(-) 2-(4-hidroxl-benzoll)-benzoát (aceton és izopropil-éter elegyéből átkristályosítva) olvadáspont: 166—170 °C (bomlás) [a]2^-80fl°(c=l,00, metanol) Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) általános képletű 1,5-benzotlazepin-származékok - a képletben R1 jelentése rövldszénláncú alkilcsoport, R1 jelentése hidrogénatom vagy rövldszénláncú alkanoilcsoport, és X1 jelentése rövldszénláncú alkilcsoport - és sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 00 általános képletű vegyületet - a képletben 50 R3 jelentése hidrogénatom vagy rövldszénláncú alkanoilcsoport, és X2 jelentése hidrogénatom vagy rövldszénláncú alkilcsoport - 55 alkilezünk, majd ha R3 jelentése rövidszénláncú alkanoilcsoport, a fenti alkanoilcsoportot kívánt esetben eltávolítjuk, étvágy kívánt esetben egy kapott vegyületet sóvá alakítunk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal j e 1 - 60 1 e m e z v e , hogy az alkilezést rövldszénláncú al-5
