198030. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzotiazol- és benzotiofén származékok, valamint az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 (bomlik), 4-klór-5,6-dihidroxi, sósavas só: op.: 230 °C (bomlik), 5,6-dimctoxi-4nitro, mc/il;Í! só: 236 237 °C (bomlik), 5,6<limetoxi-7-nÍtro.mezilál só: 214 216 °C (bomlik), 4-klór-5,6-dimctoxí, mc/ilát só: 204 2 10 °C (bomlik), 4-amino-5,6-dimetoxi, sósavas só: op.: 193-195 °C (bomlik). 13. példa 5,6-Dimetoxi-benzotiazol-2-karboxamid előállítása 1. 30 g kálium-hidroxid és 200 ml etanol oldatát vízmentes hidrogén-szulfiddal telítettük. Az oldathoz 30 g kálium-hidroxid és 200 ml etanol oldatát öntöttük, majd nitrogén atmoszféra alatt kevertük, miközben jégfürdővel hűtöttük. Ehhez az oldathoz cseppenként 32 g triklór-acetaniid és 200 ml etanol oldatát csepegtettük, majd a vörös oldatot nitrogén atmoszféra aiatt szobahőmérsékleten 10 percig kevertük. Ehhez az oldathoz 32 g klór-ecetsav és 200 ml víz oldatát adtuk, amelyet először kálium-karbonáttal semlegesítettünk. A kapott vörös oldatot erőteljesen kevertük 10 percig, 30 percig állni hagytuk, majd a szervetlen sót szűréssel eltávolítottuk. A szűrletet (karbamoil-tiokarbonil-tioecetsav oldata) további átalakítás nélkül használtuk fel. 2. A fentiekben előállított karbamoil-tiokarboni]-tioecetsav oldatához 20 g 3,4-dimetoxi-anilin, 100 ml etanol és 100 ml víz oldatát adtuk. Az elegyet egy lezárt edényben két órán keresztül állni hagytuk. Az etanolt vákuumban lehajtottuk, addig, amíg a kristályosodás el nem kezdődött. A terméket szűréssel különítettük el, hideg etanollal mostuk, és megszárítva 14,13 g N-(karbamoiI-tiokarbonil)-3,4-dimctoxi-anilint kaptunk. Op.: 149-151 °C. 3. 14 g N-(karbamoil-tiokarbonil)-3,4-dimetoxi-anilin és 1,26 1 12%-os vizes kálium-hidroxid oldat elegyét 251,5 g kálium-ferricianid és 560 ml víz 10 °C hőmérsékletre hűtött oldatához adtuk lassan. A sűrű, sárga csapadékot, amely így képződött, 30 percig kevertük, szűréssel távolítottuk el, vízzel mostuk és megszárítottuk. Diklór-metán etanol elegyéből való átkristályosítás után 11,98 g 5,6-dimetoxi-benzotiazol-2-karboxamidot kaptunk. Op : 211 212°C. 14. példa NHidroxi-5,6-dimetoxi-benzotiazol-2-karboxami-din-hidroklorid előállítása A 2A. példa szerinti módon 5,6-dimetoxi-benzotiazol-2-karboxamidot 5,6-dimetoxi-benzotiazol-2-karboni’ rillé alakítottunk át. Op.: 176-177 °C. A 2B. példával analóg módon a 5,6-dimetoxi-benzotiazol-2-karbonitrilt N-hidroxi-5,6-dimetoxi-benzotiazol-2-karboxamjdinné alakítottuk át. Op.: 230-232 °C, najd ennek a hidroklorid sóját képeztük. Op.: 205-208 °C. 15. példa Farmakológiái vizsgálat Jobbkamrai papilláris izmot meleg 50 ml szerv fürdőben oxigénnel telített Krebs-Henseleit-féle oldatban I Hz-vel vagy 0,4 Hz-vel, 1 ms pulzus-idővel szuszpendálunk. Ezután körülbelül 45 perc kiegyenlítési periódus után egy izoprenalin dózis-választ idézünk elő, majd a preparátumot kimossuk és legalább 30 percig regenerálódni hagyjuk. Ezután a vizsgálati vegy öleteket a fürdőbe adagoljuk, oly módon, hogy annak halmozott végkoncentrációja 10, 30, 100,300 és 1000 /Jg/ml legyen. Az egyes dózisok között 10 perces hatásidőt tartunk. Abból a célból, hogy figyelembe vegyük a kísérlet alatt a nyugalmi feszültség fokozatos csökkenését az izoprenalin dózis-választ, illetve a gyógyszer vizsgálat elkezdése előtti nyugalmi összehúzódási csúcsokat leszámítjuk a gyógyszer által indukált feszültség növekedésekből. Az izoprenalin által okozott maximális inotróp növekedést, mint a szövet maximális válaszát, és a gyógyszer hatást pedig, ennek százalékaként fejezzük ki. EC50 alatt azt a gyógyszerkoncentrációt értjük, ami szükséges ahhoz, hogy a szövet a maximális izoprenalin válasz 50%-ával egyenlő inotróp választ adjon. Az EC50-t a logaritmus dózis-válasz grafikon alapján határozzuk meg. A vizsgálatok eredményeit az alábbi táblázatban foglaljuk össze. 198.030 5 10 15 20 25 30 35 40 6
