198025. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amorf benzimidazol származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 198.025 Hasonló kísérletet végeztünk juhokkal, ahol hasonló módon növekedett a plazmakoncentrációt az idő függvényében ábrázoló görbe alatti terület az amorf oxfendazol esetén a kristályos oxfendazolhoz képest. 11. példa Az amorf fenbendazo! kristályos mebendazollal 5 szembeni oldékonyságát vizsgáltuk pH=2 értéknél abból a célból, hogy az amorf vegyület biológiai hozzáférhetőségét tanulmányozzuk. Az amorf fenbendazol jobb oldékonyságot mutatott a kristályos fenbendazollal szemben és ez a jobb oldékonyság az idő előrehaladásával megmaradt. Idő %-os oldékonyság kristályos fenbendazol amorf fenbendazol 5 21 73 15 22 91 30 46 125 60 41 130 90 25 112 A fentiek szerint végzett vizsgálatok során hasonló oldékonységi arányokat találtunk az oxfendazol és a többi benzimidazol-származék esetében. Szabadalmi igénypontok I. Eljárás az (1) általános képiéül, főként antelmintikus hatásű, amorf vegyületek ebben a képletben R jelentése 1 4 szénatomos alkjlcsoport. Rí jelentése -S(0)mR3 vagy -ORj általános képlet ű csoport, ahol Rí jelentése 1 -5 szénatomos alkilcsoport vagy fenjlcsoport, m jelentése 0 vagy 1 - azzal jellemezve, hogy aj valamely (1) általános képletű vegyület — ahol Rí jelentése egyezik a tárgyi körben megadottal - valamely, a gyógyszerészetben szokásos savban,előnyösen ecetsavban, propionsavban, sósavban, foszforsavban, hangyasavban vagy salétromsavban, 4 alatti pH- értéknél oldunk vagy szolubilizálunk, majd bázis hozzáadásával az oldatot meglúgosítjuk, és savval 4 és 6 közötti pH-értékre savanyítva az (1) általános képletű vegyiiletet amorf alakban kicsapjuk, vagy b) valamely (1) általános képletű vegyületet savban, előnyösen a fentebb említettek valamelyikében, 4 alatti pH-értéknél oldunk vagy szolubilizálunk, majd a kapott oldatot porlasztva szárítjuk, vagy c) valamely (I) általános képletű vegyületet egy gyógyszerészetben szokásos stabilizáló polimert, előnyösen cellulózszármazékot, polivinil pirrolidont vagy ennek származékát, arabmézgát, karragént, agart mikrobioális eredetű poliszacharidot, arabino-galaktánt, galakto-mannánt vagy dextránt tartalmazó, 4 alatti pH-értékű savas oldatban oldunk, és a kapott oldatot porlasztással szárítjuk, vagy d) valamely (1) általános képletű vegyületet 4 alatti pH-értékű savas, előnyösen a fentebb említett savak valamelyikét tartalmazó oldatban oldunk vagy szolubilizálunk, majd a kapott oldathoz 8 és 10 közötti pH-értéknél stabilizáló polimert, előnyösen a fentebb említettek valamelyikét adjuk, és ezután az oldatot sav, előnyösen a fenti első lépésben alkalmazottal 4° egyező sav hozzáadásával 4 és 6 közötti pH-értékre savanyítjuk és a kivált amorf (I) általános képletű vegyületet elkülönítjük. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jel- 1 e m e z v e , hogy savként sósavat vagy tömény han-3Q gyasavat alkalmazunk. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (1) általános képletű vegyület oldását 3 alatti pll^rtéknél végezzük. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (1) általános képletű vegyület 35 oldását 3 alatti pH-értéknél végezzük. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy bázisként ammóniumhidroxidot, . nátriumhidroxidot, káliumhidroxidot, kalciumhidroxidot, báriurnhidroxidot, nátriummetilátot, nátriume.ilátot, nátriumhidridet, trjetilamint vagy piridínt al* 40 kilmazunk. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy bázisként ammóniumhidroxidot vagy nátriumhidroxidot alkalmazunk. 7. Az. 1. igénypont szerinti eljárás, azzal j e 1 -.j. 1 e m e z v e , hogy stabilizáló polimerként valamely 3 cellulózszármazékot alkalmazunk. 8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal j ellem e z v e , hogy cellulóz-származékként metil-cellulózt alkalmazunk. 9. Eljárás különösen helmintiázis elleni gyógyászati 50 vagy állatgyógyászati készítmények előállítására, a z -zal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerint előállított (1) általános képletű amorf vegyületet - ahol R és Rj jelentése egyezik az 1. igénypont tárgyi körében megadottal - gyógyszerészeti célra alkalmas vivőanyaggal ésfvagy más gyógy - 55 szerészeti segédanyaggal, adott esetben stabilizáló polimerként valamely cellulózszármazék, polivinil-pírrolidon, xantángyanta, pektín, alginát, tragantgyanta, arabmézga, karragén, agar-agar, mikrobiális eredetű poliszacharid, arabino-galaktán, galakto-mannán vagy der trán hozzáadásával, összekeverjük és gyógyászati 60 vagy állatgyógyászati készítménnyé alakítjuk. 10
