198024. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új imidazolil-alkil-guanidin származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 6,9-7,7 (m) UH, 8,12 (m) 2H, 8,57 (m) 1H, ppm. 131. példa . N-{3-(4-bróm-fenil)-3-(-pirid-2-il)-propíl]-N’-[3-(imidazol-4-il)-propil]-guanídin /(131) képletű vegyület/ A 109. példában leírtak szerint járunk el, 1,09 g (2 mmól) N-benzoil-N’-[3-(4-bróm-fenil>3-(pirid-2-il)-propil]-N”-[3-(imidazQl4-il)-propil]-guanidinból kiindulva. Kitermelés: 0,98 g (89%) higroszkópos, nem kristályos szilárd anyag. Cj,H25BrN6 x 3HC1 (550,8). Móltömeg (S): számított: 440,13242, mért: 440,13283./ MS m/z (rel. int. /%/): 440 (M\ 1), 359 (7), 260 (36), 247 (100), 194 (70), 180 (29), 167 (61), 109 (18), 95 (43), 81 (32). ’H-NMR adatok (d6-DMSO, TMS belső standardként): 6= í ,85 (m) 2H, 2,40 (m) 1H, 2,55 (m) ÍH, 2,73 (t) 2H, 3,12 (dt) 2H, 3,20 (dt) 2H, 4,66 (t) 1H, 7,45-7,8 (m) 8H, 2H, Dj O-val cserélhető, 8,85- -8,1 (m) 3H, 2H, D2 O-val cserélhető, 8,28 (m) lH, 8,72 (d) 1H, 9,05 (s) 1H, 14,4 (széles) 1H, D, O-val cserélhető, 14,8 (széles) 1H, D2 O-val cserélhető, ppm. 132. példa N-Benzoil-N’-[3-(4-fluor-fenil)-3-(pirid-2-»I)--pfopil]-N’'*[3-(imidazol4-il)-propil]-guanidin Kiindulási anyagok előállítása a) N-[3-Cián-3<4-fluor-fenil)-3<pirid-24l)--propilj-ftálimid /(132a) képletű vegyület/ 42,4 g (0,2 mmól) (4-fluor-fenil)-pirid-241)-aoetonltrilt 50 ml dimetil-formamidban oldunk és hozzáadunk 5 g nátrium-hldrid 150 ml dimetil-íormamiddal készített, jéggel hűtött szuszpenzióját. Az adagolás befejezése után a reakciókeveréket 15 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 53,4 g (0,21 mól) N-(2- -bróm-etil)-ftálímidet adagolunk hozzá és 5 órán át yisszafolyatás mellett melegítjük. Ezután á reakdóflegyet lehűtjük, hozzáadunk 500 ml étert, a szerves fázist vízzel semlegesre mossuk és nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban betöményítjük. Az olajos maradék metanol hozzáadására kikristályosodik. Kitermelés: 48,5 g (63%), op.: 154 °C (metanol). Elemanalízis a C]3H1(FN302 (385,4) képletű vegyületre: számított: C: 71,68, H:4,18, N: 1090%, mért: C: 71,59, H: 3,87, N: 11,07%. ÍR (KBr): 2240, 1770, 1715, 1605, 1585, 1570 pm'1. 1H-NMR adatok (CDQ3, TMS belső standardként): 5= 2,9 (m) 2H, 3,88 (m) 2H, 6,8-8,0 (m) J1H, 8,55 (m) 1H, ppm. b) 3-(4-Fluor-fenil)-3-(pirid-241)-propil-amin /(132b) képletű vegyület/ 4h,25g (0,12 mól) N-[3-cián-3-(4-fluor-fenil)-3 -(-pirtd-2-il)-propil]-ftáhmidet 100 ml 75%-os kénsavban 5 órán át 150 °C hőmérsékleten melegítünk. Ezután a reakdóelegyet jégre való öntéssel lehűtjük, üvegszűrőn szűrjük, nátriumáiidroxiddal meglúgosítjuk és éterrel extraháljuk. Az extraktumokat ékesítjük, vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, vákuumban betöményítjük és a terméket desztillálóval elválasztjuk. (150-155 °C/l,06xl0'J Pa). Kitermelés: 19,1 g (69%) tiszta olaj. C,4H,5FN2 (230,3). Móltömeg (MS): számított: 230, 12193, mért: 230,12174. MS m/z (rel. int. /%/): 230 (M+, 2), 22 (2), 212 (4). 200 (32), 187(100). 1 H-NMR adatok (CDd3, TMS belső standardként): 6= 1,7 (széles) 2H, D2 O-val cserélhető, 2,17 (m) 1H, 2,38 (m) 1H, 2,64 (t) 2H, 4,17 (t) 1H, 6,97 (dd) 2H, 7,09 (dd) 1H, 7,14 (d) 1H, 7,31 (dd) 2H, 7,56 (dd) 1H, 8,56 (d) 1H, ppm. N-Benzoil-N'-[3-(4-fluor-fenil)-3-pirid-2-il)-propil]-N”-j3-(imidazol4-il)-propil]-guanidin /(132c) képletű vegyület/ A 106. példában leírtak szerint járunk el, 1,15 g ( 5 mmól) 3^4-fluor-fenil)-3-(pirid-2-il)-propU-aminból kiindulva. Kitermelés: 1,4 g (58%) nem kristályos szilárd anyag. C2 s H2 9 FNé 0 (484,6). MS (FAB-eljárás): m/z (rel. int. /%/): 485 (/MHlf, 29), 214 (93), 186 (24), 109 (31), 105 (100), 77 (29) fH-NMR adatok (CDC13, TMS belső standardként): 6= 1,97 (m) 2H, 2,3 (széles) 1H, 2,5-2,8 (m) 3H, 3,0-4,1 (m)4H, 4,18 (dd)lH, 6,72 (s)lH, 6,8- -7,8 (m) 11H, 8,12 (m) 2H, 8,56 (m) 1H, ppm. 133. példa N-[3<4-Fluor-fenaV3<mrid-241>propU]-N’-[3-(imidazol4-il)-propü]-guanidin /(133) képletű vegyület/ A 109. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként 097 g (2 mmól) N-Benzoil-N’-{3-(4- -fluor-fenil>3-(pirid-2-il)-propil]-N’,-[3-(imidazol4-il)-propilj-guanidinból kiindulva. Kitermelés: 09 g (92%) higroszkópos, nem kristályos szilárd anyag. CjiH25FN6 x 3HC1 (4899)MS (FAB-eljárás) m/z (rel. int. /%/): 381 (/M*Hf, 100) 256 (40), 214 (86), 186 (20), 109 (44), 100 (28). 1 H-NMR adatok (de-DMSO, TMS belső standardként): «= 1,83 (M) 2H, 2,39 (m) 1H, 2,55 (m) 1H, 2,71 (t) 2H, 3,09 (dt) 2H, 3,17 (dt) 2H, 4,68 (t) 1H, 7,19 (dd) 2H, 7,49 (s) 1H, 7,56 (m) 4H, 2H, DjO val cserélhető, 7,71 (m) 1H, 795 (m) 3H, 2H, DaO val cserélhető, 8,29 (m) 1H, 8,72 (m) 1H, 9,04 (s) 1H, 14,4 (széles) 1H, D,O-val cserélhető, 14,8 (széles) 1H, D2O-val cserélhető, ppm. 198.024 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 39
