198016. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzolgyűrűvel kondenzált cikloalkán-, oxa- és tiaciklo-alkán-transz-1 2-diamin származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 lúgosítjuk. Ezt követően dietil-éterrel kétszer extrahálást végzünk, majd az egyesített éteres extraktumot vízzel mossuk, magnézium-szulfát fjjlött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Így 9,3 g (48,9%) mennyiségben vöröses barna folyadékot kapunk, amelyet további tisztítás nélkül felhasználunk a következő rcagáltatáshoz. Az előzőekben említett 9,3 g vöröses barna folyadék (0,042 mól) és 9 g (0,09 mól) trietil-amin 200 ml metilén-kloríddal készült oldatához keverés és hűtés közben cseppenként hozzáadjuk 5,2 g (0,045 mól) metán-szulfonil-klorid 25 ml metilén-kloríddal készült oldatát. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékelten 3 órán át keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz 100 ml 33 %-os etanolos metil-amin-oldatot adunk, majd az így kapott elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz vizet adunk, majd a vizes elegyet dietil-éterrel kétszer extraháljuk. Az extraktumot egymás után 2 n nátrium-hidroxidoldattal, majd vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Így viszkózus vöröses barna folyadékot kapunk 8,2 g mennyiségben, amelyet további tisztítás nélkül felhasználunk a következő lépésben. Ez a vegyülct a lépés címadó vegyülete. 3. lépés: transz-3,4-diklór-N-metil-N-/3,4-dihidro-3-(pirro]idin-l-il)-2H-benzopirán-4-il/-fenil -a cetamid > és hidrokloridsója Az előző lépésben kapott benzopiránból 8,1 g és 6 g trietil-amin 200 ml metilén-kloríddal készült oldatához keverés közben hozzáadjuk 8,5 g 3,4-diklór-fenil-acetil-klorid 10 ml metilén-kloríddal készült oldatát. Az adagolás befejezése után a reakdóelegyet 2 órán át szobahőmérséldeten keverjük, majd hozzáadunk 150 ml 2%-os vizes nátrium-hidroxidoldatnt. A reakdóelegyet ezután választótölcsérbe töltjük, a választótölcsért intenzíven rázzuk és végül a metilén-kloridos fázist elválasztjuk. Az elválasztott fázist alaposan átmossuk telített vizes nátrium-hidrogén-oldattal, majd vízzel, ezután magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó viszkózus folyadékot feloldjuk vízmentes dietil-éterben, majd az így kapott oldatot hozzáadjuk fölöslegben vett dietil-éteres sósavoldathoz. A kiváló hidrokloridsóról a folyadékot dekantálással eltávolítjuk, a sót vízmentes dietil -éter alatt finom porrá aprítjuk és kiszűrjük. A terméket ezután 100 ml acetonitrillel forraljuk, majd szűrjük a kis mértékű elszíneződés eltávolítása céljából. Az így kapott színtelen csapadékot végül metanol és dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk, amikor a 260-261 °C (bomlik) olvadásponttá cím szerinti vegyületet kapjuk. 8. Példa Transz-3,4-diklór-N-metil-N-/3-(pirrolidin-l 41)-l,2,3,4-tetrahidro-naftalin-241/-fenil-acetamid-2-naftalin-szulfonsav-só 1 1. lépés: 2,3-epoxi-l ,2,3,4-tetrahidro-naftalin 250 ml metilén-klorid és 280 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat elegyében feloldunk 5 g 1,4-dihidro-naftalint, majd az így kapott elegyhez szobahőmérsékleten intenzív keverés közben kis adagokban hozzáadunk 10,0 g 707-os tisztaságú 3- -klór-perbenzoesavat. 1 óra elteltével 100 ml 1 mólos vizes nátrium-ditioszulfát-oldatot és metilén-kloridot adagolunk. A metilén-kloridos fázist elválasztjuk, vízzel és nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Az ekkor kapott barnás nyers terméket szilikagélen flashoszlopkromatografálásnak vetjük alá, eluálószerként dietil-éter és hexán 1:6 térfogatarányú elegyét használva, így 3,45 g mennyiségben kapjuk a lépés dmadó vegyületét. 2. lépés: transz-2-hidroxÍ-3-(pirrolidin-l 4I)-1,2,3,4- tetrahidro-naftalin Az előző lépésben kapott 3,45 g terméket, 2,8 g pirrolidint és 15 ml dioxánt vákuum alatt üvegcsőbe zárunk, majd a lezárt üvegcsövet 100 °G-on tartjuk 15 órán át. Ezt követően az üvegcső tartalmát csökkentett nyomáson bcpároljuk, majd a maradékot megosztjuk 50 ml dietil-éter és 50 ml 1 n sósavoldat között. A vizes fázist elválasztjuk, pH 94g meglúgosítjuk és nietilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített extraktumot nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bcpároljuk. így 4,5 g mennyiségben kapjuk a lépés címadó vegyületét. 3. lépés: transz-2-(metil-amino)-3-(pirrolidin-141)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalin Az előző lépés szerinti 4,5 g köztitermék és 3,5 ml trietil-amin metilén-kloríddal készült oldatához 0 °C-on keverés közben cseppenként hozzáadjuk 1,83 ml metán-szulfonil-klorid 40 ml metílén-kloriddal készült oldatát. Az adagolás befejezése után a reakdóelegyet 1 éjszakán át hűtőszekrényben tartjuk. Ezután 50 ml vizet adunk hozzá, majd a szerves fázist elválasztjuk, nátrium klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A kapott barnás maradékot feloldjuk 20 ml 33%-os etanolos mctil-amin-oldatban. Az így kapott elegyet nitrogénatmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazásé val 2 órán át forraljuk, majd a fölös metil-amint és az etanolt elpárologtatjuk. A maradékot feloldjuk 100 ml mctilén-kloridban, majd az így kapott oldatot vízzel és nátrium-klorid-oldattal mossuk. Bepárláskor 4,2 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk. " 4. lépés: transz-3,4-diklór-N-metil-N-/3-(pirrolidin-1 -il)-l ,2,3,4-tetrahidro-naftalin-2 il/ fenil-acetamid-2-naftalin-szulfonsav-só 20 ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldunk 1,05 g 3,4-diklór-fenil-ecetsavat és 856 mg karboni-diimidazolt. Az így kapott oldatot 0 °C-on kanül se gítségével hozzáadjuk keverés közben az előző lépés szerinti köztitermékből 1,0 g 20 ml metilén-kloriddal készült szuszpenziójához. Az adagolás befejezése után a reakdóelegyet szobahőmérsékletre felmelegedni hagyjuk, majd ezen a hőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük. Ezután 50 ml vizet és 100 ml metilén-kloridot adunk hozzá, majd a szerves fázist elválasztjuk, nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Az ekkor kapott nyers terméket szilikagélen kromat grafáljuk, eluálószerként metilén-klprid fa metánon 40:1 térfogatarányú elegyét használva. Így 1,2 g mennyiségben a dm szerinti vegyületnek megfelelő tiszta szabad bázist kapjuk. Ezt azután naftalin-szulfonátsóvá alakítjuk, majd az utóbbit etil-acctát és 2-propanol elegyéből átkristályosítjuk. 198.01 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 9
