198015. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-szubsztituált oxindol-3-karboxamid-származékok előállítására
1 2 mert megszüntetik a duzzanatokat és a gyulladásokat, amelyeket az arthritis deformans és hasonló betegségek tüneteiként ismerünk és amelyek ilyen gyulladásgdtló szerekkel eredményesen kezelhetők. Az (1) általános képletnek megfelelő vegyületek mind önmagukban, mind gyógyászati hatóanyagokkal keverve alkalmazhatók gyógyszerkészítményekben és adhatók be a betegeknek. A gyógyszerkészítmények a hatóanyagokat általában valamely gyógyszerészeti vivőanyaggal együtt tartalmazzák. A vivőanyagokat a beadás módja és szabványos gyógyszerészeti gyakorlat szerint választjuk meg. Az. (I) általános képletű hatóanyagok beadhatók például orálisan tabletták vagy kapszulák alakjában, amelyek töltőanyagokat, Így keményítőt, tejcukrot vagy bizonyos fajta krétát tartalmaznak. A hatóanyagok beadhatók orálisan elixirek vagy orális szuszpenziók formájában is, amelyeknél a hatóanyagokat emulgeáló és/vagy szuszpendáló szerekkel kombináljuk. A hatóanyagok parenterálisan is befecskendezhetők. Erre a célra a hatóanyagokat vagy megfelelő származékaikat steril, vizes oldatok alakjában készítjük cl. Az ilyen vizes oldatokat szükség esetén megfelelően pufferolhatjuk és ezek az. oldatok tartalmazhatnak még más oldott anyagokat is, így sót vagy glükózt, azok izotóniássá tétele érdekében. A súlyarány a gyógyszcrész.etileg elfogadható vivőanyag és az (I) általános képletnek megfelelő hatóanyag között 1:4 és 20:1 között lehet. A reumás betegnél jelentkező gyulladás vagy duzzadás csökkentésére szükséges adagot a tünetek természete és komolysága szerint határozhatjuk meg. Általában kezdetben kis adagokat kell alkalmazni és az adagot fokozatosan kell növelni addig, ameddig a legkedvezőbb szintet meg nem határoztuk. Általában ha a hatóanyagot orális készítményként adjuk be a betegnek, akkor nagyobb hatóanyagmennyiséget kell használni ugyanazon hatás eléréséhez, mint parenterális beadás esetén. Általában körülbelül 1,0-30 mg hatóanyagot kell használni ugyanazon hatás eléréséhez, mint parenterális beadás esetén. Általában körülbelül 1,0—30 mg hatóanyagot alkalmazunk testsúlykilogrammonként, és a beadást orálisan vagy több egységadagban adagoljuk és így elérjük a gyulladás vagy a duzzanat csökkenését. Parenterális beadás esetén a szükséges hatóanyag testsúlykilogrammonként körülbelül 0,5-20 mg ugyanazon hatás eléréséhez. Egy szabványos módszer a hatóanyagok gyulladásgátló hatásának a meghatározására a karragenin patkányláb ödémateszt, amelyet C. A. Winter és munkatársai írtak le a Proc. Soc. Exp. Biol., vol. 111. 544. oldal (1962) irodalmi helyen. Gyulladásgátló gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként való használat mellett az (1) általános képletű vegyületek használhatók még asztma, bronchitis és pikkelysömör (pszoriázis) kezelésére alkalmas gyógyszerek hatóanyagaiként, valamint fájdalomcsillapító gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként is. A következő példákon közelebbről is bemutatjuk a találmány szerinti eljárást. 1. példa 1 -Karbamoil-oxindol-3-N-(2,4-diklór-fenil)-karboxamid 1,0 g (0,0051 mól) 1-karbamoil-oxindol és 1,9 ml (0,0136 mól) trietil-amin 25 ml dimetil-formamiddal készített oldatát 0—5 °C-ra hűtjük és hozzáadunk 1,28 g (0,0068 mól) 2,4-diklór-fenil-izodanátot, majd a keletkező rcakcióelegyet 0 -5 °C-on keverjük egy óra hosszat Ezután a re akcióéi egyhez hozzáadunk 300 ml 1 normál hidrogénklorid-oldatot és az egészet 20 percig keverjük. A terméket szűrjük, szárítjuk és acctonilrilből átkristályosítjuk, így 50 mg terméket kapunk. Op.: 227 °C (bomlik). Analízis C( fcH| 1O3CI2 képletre: számított: C: 52,8, H: 3,0, N: 11,5%, talált: C: 52,5, H: 3,0, N. 11,5%. Az átkristályosítás után kapott anyalúgot betöményítjük és így 240 mg terméket kapunk, amely 226-227 °C-on bomlás közben olvad. 2. példa l -Karhamoil-oxindol-3 N-(2-tienil)-karboxamid Az 1. példában leírt módon járunk el, amelynek során 1.0 g (0,0057 mól) I -karbamoil-oxindol és 1,9 ml (0,0136 mól) trietil-amin 20 ml dimctil formamiddal készített oldatát 850 mg (0,0068 mól) 2-tienil-izocian.ittál kezeljük és a rcakcióelegyet három óra hosszat keverjük 5 °C-on. Ezután a rcakcióelegyet 300 ml 1 normál hidrogénklorid oldatba visszük, a keletkező szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, szárítjuk és acetonitrilböl át kristályosítjuk. Op.: 210 °C (bomlik). A termék egy mintáját átkristályosítjuk dimetil-szulfoxid/víz-elegyből és megelemezzük. Analízis C14H1103N3S képletre: számított: C: 55.8, H: 3,7, N: 14,0%, talált: C: 55,8, II: 3,7, N: 14,0%. 3. példa 1-Karba rnoil-5-klór-oxindol-3-N-(izopropil)-karboxamid 1,0 g (0,00475 mól) l-karbamoil-5-klór-oxindol és 1,5 ml (0.0104 mól) trietil-amin 15 ml diinetil-formamiddal készített oldatát 5 °C-ra hűtjük és az oldathoz hozzáadunk 0,5 ml (0,0052 mól) izopropil-izocianátot, majd a keletkező rcakcióelegyet 30 percig keverjük. Ezután 120 ml vizet adunk a rcakcióelegyhez, majd 20 ml 1 normál hidrogénklorid-oldattal elegyítjük és az egészet 20 percig keverjük. A terméket szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és 0.05 normál metanolos hidrogénklotid-oldalban szuszpendáljuk. Az elegyet forrásig melegítjük és elegendő acetonitrilt adunk hozzá annak érdekében, hogy feloldjuk a szilárd anyagot. Az. oldatot éjszakán át szobahőmérsékletre engedjük lehűlni, utána a terméket szűréssel elkülönítjük és a kapott szilárd anyagot acetonitrilböl átkristályosítjuk. Ily utódon 350 mg terméket kapunk Op.: 223 C (bomlik). Analízis C13H14O1N3CI képletre: számított: C: 52,8.11:4.8. N: 14,2%. talált: C: 52,8,11:4,8, N: 14.0%. .t 198.01 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
