198014. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antiaritmiás hatású és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények (szulfonamid-származékok) előállítására
1 2 35. Példa (A)4-(N-Benzil-metánszulforiamído)-acetofenon (Z reakcióvázlat) 50 g 4-(metánszulfonamido)-acetofenon, 40,1 g benzil-bromid és 32,5 g kálium-karbonát metil-etil-ketonnal készült elegyét keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 órán át forraljuk, majd lehűtjük, az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot metilén-kloriddal felvesszük Az így kapott oldatot kétszer vízzel, háromszor 2 mólos nátrium-hidroxid-oldattal és kétszer telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Az ekkor kapott csapadékot dietil-éterrel ,eldörzsóljük, majd etil-acetátból átkristályosítjuk. Így 62 g mennyiségben a 122-123 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. Elemzési eredmények a C)6Hi7N03Sképlet alap ján: számított: C: 63,3, H: 5,65, N:4,6%, talált: C: 63,7, H. 5,6 ,N:4,7%. (B)4-(N-Benzil-metánszulfonaniido)-fenacil-bromid (A A re akció vázlat) Szobahőmérsékleten keverés közben 10 g 4-(N-benzil-metánszulfonamido)-acctofenon 200 ml di oxánnal készült szuszpenziójához cseppenként hozzáadjuk 8,18 g dioxán-dibromid 50 ml dioxán és 30 ml dietil-éter elegyével készült oldatát, majd az adagolás befejezése után a keverést még 2 órán át folytatjuk. Ezt követően az oldószert eltávolítjuk, majd a visszamaradó olajat dietil-éterrel eldörzsöljük, lehűtjük és a kivált színtelen csapadékot kiszűrjük. Ennek a csapadéknak etil-acetát és hexán elcgyéből végzett átkristályosításakor 7,3 g mennyiségben a 101-103 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. Elemzési eredmények a Ci bH| 6 BrNOjS képlet alapján: számított C: 50,3, H: 4,2, N: 3,79?, talált: C: 50,6, H: 4,1, N: 3,5%. (C) 2-/4-(N-benzil-rnetánszulfonamido)-fenil/ oxirán (AB reakcióvázlat) Szobahőmérsékleten 30 g 4-(N-benz.il-melánszul fonamido)-fenacil-bromid és 4 g nátiium-bór-hidrid 500 ml etanollal készült oldatát 18 órán át keverjük, majd az oldószert eltávolítjuk és a maradékot etil-acetáttal felvesszük. A kapott oldatot nátrium-hidrogén -karbonát -oldat tál háromszor és telített nátrium-klorid-oldattal szintén háromszor mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A kapott olajat (a korábban említett minőségű) szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, metilén-kloriddal eluálva. A terméket tar talmazó frakciókat összeöntjük, majd bepároljuk. Az ekkor kapott csapadékot hexánnal eldörzsöljük. A kivált anyagot elkülönítve 13 g mennyiségben a 89-92 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. Elemzési eredmények a C|6Hi7N03S képlet alapján: számított: C: 63,3, H: 5,65, N: 4,6%, talált: C: 63,1, H: 5,4, N:4,5%. (IV) N-‘2 /4-(N-Bonzil-metánszulfonamido)fenil/ 2 hidroxi-etil;-N-metil-2-(ftálazin-l -on-2-il)-etil-árián (AC reakcióvázlat) Visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben 1,5 g 2-/4-(N-benz.Íl-metánszulfonamido)-fenil/oxirán, 1,4 g N-metil-2-(fátlazin-l-on-241)-etií-amiri és 1,4 g Irietil amin 50 ml izo pro pan óllal készült elegyét 5 órán át keverjük, majd az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot metilén-kloridban feloldjuk. Az. így kapott oldatot nátrium-karbonát-oldattal háromszor és telített nátrium-klorid-oldattal ugyancsak háromszor mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A kapott olajat szilikagélen (a korábban említett minőségű) oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálósz,eiként metilén-klorid és metanol olyan elegyét használva, amelyben az utóbbi oldószer mennyisége 0%-tól 2%-ig változik A megfelelő frakciók kombinálása, majd bepárlása után habot kapunk, amelyet (a korábban említett minőségű) szilikagélen másodszor is kromatografálásnak vetünk alá, ez alkalommal eluálósz.erként metil-izobutil-keton és aceton olyan elegyét használva, amelyben az utóbbi menynyisege 0%-tól 20%-ig változik. A megfelelő frakció kát összeöntjük, majd bepároljuk. A maradékot dietil-éterből újból bepárolva a cím szerinti vegyületet kapjuk 450 mg mennyiségben hab formájában. Elemzési eredmények a C2 7H30N4O4S + oldószer alapján: számított:’ C: 63,7, II: 6,1, N: 10,7 %, talált C: 63,6. H: 6,0, N: 10,45%. 4 1 M-NMR vizsgálat tanúsága szerint oldószerként 1/12 mól metil-izobutil-ketont, 1/20 mól metilén-kloridot és 1/20 mól dietil -étert tartal maz. (F) N- ’2-/4 -(Me tánszulfona mido)-fenil/-2-hidroxictil N-metil-2-(ftálazin 1 -on-2-il)-etil-amin (AD reakcióvázlat) 50 °C-on és 344 kPa hidrogéngáz-nyomáson 0,4 g a fenti (D) lépésben sz.olvát formájában kapott N-{2- -/4 (N-berrz.il me tánszulfona mido)-feml/-2-hidroxi-etil]-N inetil-2-(ftálazín-l-on-2-il)-etil-amin és 0,1 g 5 tömegé; fémtartalmú szénhordoz,ós palládiumka talizátor 50 ml etanollal készült elegyét 18 órán át keverjük. majd szűrjük és az etanolt eltávolítjuk. A maradékot metil én kloridbau feloldjuk, majd háromszor nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, és háromszor telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A kapott olajat (a korábban megadott minőségű) szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként metilén-klorid és metanol olyan elegyét használva, amelyben az utóbbi oldószer mennyisége 0%-tól 2%-ig változik. A megfelelő frakciókat kombináljuk, majd bepároljuk. A kapott olaj dietil-éterben 14 órán át végzett keverés után megszilárdul. Szűréssel 0,1 J g mennyiségben a 134— 137 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. Elemzési eredmények a C3oHj4N404S x 1/6 Et2 O képlet (l H-NMR vizsgálat tanúsága szerint szolvát) alapján: számított: C: 57,9, H: 6,03, N: 13,1%, talált: C. 57,8, H: 5,9, N: 13,3%. 198.014 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 11
