198014. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antiaritmiás hatású és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények (szulfonamid-származékok) előállítására
1 2 A találmány táigya eljárás új, antiaritmiás hatású s/ulfonamid típusú vegyilletek előállítására. A 008653 szánni európai ko/rebocsátási iratból a találmány s/erinti vegyületekéhez hasonló szerkezetű, azonban teljesen eltérő gyógyhatású vegyületek váltak ismertté. A 2.343.731., 2.363.564. és 2.302.733. számú francia szabadalmi leírásokból és a 645.628. számú svájci szabadalmi leírásból kardio vaszkuiáris megbetegedések kezelésére használható, de eltérő' szerkezetű vegyületek ismeretesek. A 2.135.883. számú nagy-britanniai kozrcbocsátási iratból hasonló szerkezetű, de gyulladásgátló hatású vegyületek váltak ismertté A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek a szívizomzatban és az impulzus vezető szövetekben az akciós potenciál időtartamát megnövelik, miáltal növelik a túl korai (preniaturális) ingerekkel szembeni ellcnállóképességet. így tehát ezek a vegyületek a Vaughan Williams által ismertetett osztályozás (Anti-Arrhytmic Action, EM. Vanghan Williams, Academic Press, 1980) szerint úgynevezett 111. osztálybeli antiaritmiás hatóanyagok Hatékonyak mind in vitro, mind in vivo a szívpitvarban, a szívkamrában és az impulzusvezető szövetekben, így felhasználhatók a legkülönbözőbb típusú ventrikuláris és szup raventrikuláris aritmiák, beleértve a pitvari és kamrai fibrilluciót is, megelőzésére és kezelésére. Tekintettel arra, hogy nem változtatják az impulzusvezetés sebességét, a jelenleg hasonló célra ismert hatóanyagoknál (többnyire 1. osztályba tartoznak) kevésbé hajlamosak aritmiát kiváltani vagy súlyosbítani, és kevesebb neurológiai mellékhatást okoznak. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közül néhány bizonyos mértékű pozitív inotróp aktivitást is mutat cs így különösen előnyösen használható olyan betegeknél, akiknél a szív keringtetcsi funkciója nem tökéletes. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek tehát az (I) általános képletű s/ulfonamid -származékok és gyógyászatilag elfogadható sóik Az (1) általános képletben R1 jelentése I 4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, R jelentése 1 -4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, X jelentése mctilén-, karbonil vagy -CH(Oll)-csoport, n értéke 2, 3 vagy 4 és Hot jelentése (XI) általános képletű csoport, amelyben R1 1 4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, (XII) általános képletű csoport, amelyben R4 halogénatom, (XIII) általános képletű csoport, (XIV) általános kcpletű csoport, (XV) általános képletű csoport, amelyben R5 és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1 4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, és az. utóbbi két képletben a szaggatott vonal adott esetben meglévő kötésre utal, (XVI) , (XVII), (XVI111), (XIX) vagy (XX) képlel ű csoport. A .halogénatom” alatt a fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot értjük, míg a három vagy négy szénatomot tartalmazó alkil csoportok lánca egyenes vagy elágazó lehet Időnyősen R1 jelentése nietilcsoport, R jelentése merik vagy etilcsoport (különösen előnyösen metilcsoport) és n értéke 2 vagy 3 (különösen előnyösen 3). X jelentése előnyösen metilén- vagy -CH(OH)-csrport. Előnyös vegyüld a (XXXV) képletű vegyidet. \z (1) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói közé tartoznak olyan savakkal képzet l savaddíciós sóik, amelyek gyógyászatilag elfogadható aniont tartalmazó, nem-mérgező savaddíciós sókat képeznek. Az ilyen sókra példaképpen megemlíthetjük a hidrokloridokat, hidrobromidokat hidrojodidokat, szulfátokat, hidrogén-szulfátokat foszfátokat, hidrogén-foszfátokat, acetátokat, maleátokat, fumarátokat, (aktátokat, tartarátokat, cifrátokat, gliikonátokat, benzoátokat, metánszulfonát >kat, benzilátokat és a p-toluolszulfonátokat. Bármelyik említett só hagyományos módon előállíthat \ találmány szerinti eljárással előállított vegyületekuek a szívpitvar ellenállóképességére kifejtett hatása tanulmányozása céljából fiziológiás sóoldatot tartalmazó fürdőben tengeri malac jobboldali félpitvarát (bemiatria) helyezzük el, és az egyik végét crüátalakító berendezéshez kapcsoljuk. A szöveteket 1 IÍz nél ingereljük elektromos erőteret létrehozó elektródot (field electrode) használva. Az úgynevezett effektiv cllenállóképességi időszakot (ERP) úgy határozzuk meg, hogy minden nyolcadik alapinger (S,) után időelőtti ingert (S2) vezetünk át a szövetekbe. Az St és S? közötti intervallumot fokozatosan növeljük, míg S2 rcprodukálhatóan megnyúlt választ vált ki. F.zt nevezzük ERP-nek. Ezután meghatározzuk a kísérleti vegyületnek azt a koncentrációját. amely az ERP 257'-kai való növeléséhez (ED25) szükséges. ERP t mérünk továbbá tengeri malac jobboldali papillaris izmain is, amelyeket fiziológiás sóoldatban inkubálunk. Bipoláris elektródokul használva az izmokat egyik végükön ingereljük, és a felerősödött elektromos aktivitást (elektrogrannn) unipoláris felületi elektróddal az ellenkező végükön elvezetjük. Az ERP-t az előbb ismertetett módon, extraingercs módszerrel határozzuk meg. A vc/etési időt digitális tárolású oszcilloszkópot használva úgy határozzuk meg, hogy mérjük a mesterségesen előidézett inger és az elektrogramm csúcsa közötti intervallumot, azaz azt az időt, amelyre az impulzusnak szüksége van ahhoz, hogy az izom hoszsziiban végighaladjon. Elaltatott vagy öntudaton lévő kutyáknál Is mérjük a pitvari és kamrai ERP-értékeket a fentiekben ismertetett extraingeres módszerrel, miközben a pitvait vagy a jobboldali szívkamrát állandó ütemben ingereljük. Az. antiaritmiás hatású (1) általános képletű vegy Jeteket ugyan beadhatjuk önmagukban, de rendszerint olyan hordozó- és/vagy segédanyagokkal alkotott gyógyászati készítmények formájában használjuk, amelyeket a beadás tervezett módjától és a szokásos gyógyszergyártási gyakorlattól függően választunk meg. Ezeket a gyógyászati készítményeket beadhatjuk mind aritmiában szenvedő betegeknek, mind profduktikusan oWanoknak, akiknél valószínű az aritmia jelentkezése. így például beadhatók orálisan gyógysze rkészítmény-kötőanyagként keményítőt vagy lak-98 01 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
