198013. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-benzolszulfonil-2-oxo-5-alkoxi-pirrolidin-származékok és a vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás új 1-benzolszulfonil-2-oxo-5-hidroxi-pirrolidinon-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Az irodalomból ismeretesek (EP 0138721) 1 -benzolszulfonil-2-oxo-pirrolidinon származékok. Mi most azt találtuk, hogy az 5-helyzetben szubsztituált l-benzolszulfonil-2-oxo-pirrolidinon származékok tulajdonságai sokkal érdekesebbek. Az (I) általános képletben R’ jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, (5-8 szénatomosjcikloalkil-2-5 szénatomos alkenilcsoport, 2-5 szénatomos alkanoilcsoport vagy fenil-(l-4 szénatomos)alkilcsoport és R jelentése fenilcsoport, amely adott esetben 1-2 (1-4 szénatomos)alkoxi-, fenil-(l-4 szénatomos)alkoxi-, trifluor-metil-csoporttal, halogénatommal, nitro-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-, (1-4 szénatomos)alkoxi-karbonil-, hidroxil-, fenil- vagy aminocsoporttal lehet szubsztituálva, vagy naftil-, piridil-, furil- vagy tienilcsoport. Az alkilcsoporton előnyösen 1-8 szénatomos alkilcsoportot értünk, amely lehet metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil, izobutil-, terc-butil-, n-pentil-, n-hexil az 5-8 szénatomos cikloalkilcsoport pedig ciklopentil- vagy dklohexilcsoport. Az alkenilcsoport előnyösen jelenthet etenil-, propenil-, vagy butenilcsoportot. Az alkanoilcsoport előnyösen acetil-, propionil-, vagy butírilcsoport lehet. A fenil-/1-4 szénatomos/alkilcsoport előnyösen benzil- vagy fenetilcsoport. Ha az R csoport szubsztituált fenilcsoport, akkor előnyösen egyszer vagy kétszer lehet szubsztituálva 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, például metoxicsoporttal, benzil-oxicsoporttal, metil-, etil-, propil-, vagy izopropilcsoporttal, halogénatomokkal, például fluor-, klór- vagy brómatommal, továbbá a következő csoportokkal: CF3, N02, NH2 vagy /1-4 szénatomos/alkoxi-karbonil-csoport és 1-4 szénatomos alkil-szulfonilcsoport. Különösen előnyösek az (I’) általános képletű vegyületek, ahol R’j jelentése hidrogénatom, 5-8 szénatomos cikloalkil- vagy 1-8 szénatomos alkilcsoport, vagy v 2-5 szénatomos alkanoilcsoport és R jelentése a fenti. A találmány szerint előnyösen olyan (I) általános' képletű vegyieteket állítunk elő, ahol R jelentése adott esetben legfeljebb 4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituáhfenircsoport.A találmány szerint még előnyösebben olyan (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, ahol R jelentése 5-8 szénatomos cikloalkil- vagy 1-8 széríatomos alkilcsoport, előnyösen etilcsoport. A találmány szerint különösen 1-benzolszulfonil-2-oxo-5-etoxl-pirrolidint állíthatunk elő. A találmány szerint továbbá előállithatók a következő vegyületek is: l-(4-nitro-benzo]szulfonil)-2-oxo-5-etoxi-pirrolidin, 1 -benzol-szulfonil-2-oxo-5 -izopropoxi-pirrolidin, l-benzolszulfonil-2-oxo-5-propoxi-pirrolidin. A vegyületek értékes gyógy hatást mutatnak: késleltetik a feltételes védekezési mechanizmus-reakció megszűnését és i a tanult válasz eltűnését. Elősegítik a koncentrálást, hasznosak az álmatlanságra és a memorizálást is segítik. Gyógyszerként alkalmazhatók különösen az intellektuális vagy ideggyengeség, az időskori memóriazavarok, és az intellektuális fáradtság kezelésére. A találmány szerint előállított gyógyászati készítmények különösen az 1. példa szerinti, valamint a 14., 34. és 35. példa szerinti vegyületeket tartalmazzák hatóanyagként. A találmány szerint előállított gyógyászati készítmény dózisa a kezelendő pácienstől és az adagolás útjától függően 50 mg-tól 1000 mg-ig változhat naponta, például 150 és 1500 mg/nap egy vagy több dózisban, abban az esetben, ha az 1. példa szerinti terméket orálisan adagoljuk. A találmány szerinti előállított gyógyászati készítmények tehát az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazzák hatóanyagként és lehetnek szilárdak vagy folyékonyak és a szokásos gyógyszerformákban fordulhatnak elő, például egyszerű és cukorbevonatú tabletta, kapszula, granula, kúp, injektálható készítmény formájában és előállításuk is a szokott módon történik. A hatóanyagot, illetve a hatóanyagokat segédanyagokkal keverjük össze. Ilyenek lehetnek például a talkum, gumiarábikum, laktóz, keményítő, magnézium-sztearát, kakaóvaj, vizes vagy vízmentes oldószerek, állati vagy növényi eredetű zsírok, paraffinszármazékok, glikolok, különböző nedvesítő, diszpergáló vagy emulgeálószerek és konzerválószerek. A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, ahol R’ jelentése a fenti, (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk.ahol Hal jelentése klór- vagy brómatom és R jelentése a fenti. Egy előnyös foganatosítási mód szerint a (II) és (III) általános képletű vegyületek közötti reakciót a) erős bázis, például butil-litium, alkáli-hidrid, például nátrium-hidrid vagy nátrium-bisz(trimetil-szilil)-amid jelenlétében hajtjuk végre, b) oldószerben, például tetrahidrofuránban benzolban dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban, dietilén-glikol monoetil éterében vagy dietilén-glikol die tihé téré ben. Az (I) általános képletű vegyületek közül azoknak az előállítására is kiterjed a találmány, amelyeknél R jelentése amino- vagy hidroxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport. Ezeket a vegyületeket az R helyén egy vagy több éterezett nitro- vagy hidroxil-csoportot tartalmazó 0) általános képletű vegyületek redukálásával állítjuk elő. Egy előnyös foganatosítási mód szerint a redukciót hidrogénnel végezzük palládium katalizátor jelenlétében szerves oldószerben, amely előnyösen metanol lehet. A találmány szerint előállítottunk olyan 0) ál-' talános képletű vegyületeket is, ahol R jelentése p fenti és R’ jelentése hidrogénatom vagy 2-5 szénatomos alkanoil csoport. Ezeket úgy állítjuk elő, hogy egy (IV) általános képletű pentenoil halogenidet - ahol Hal jelentése halogénatom — kondenzálószer jelenlétében (V) általános képletű vegyülettel reagáltatunk és a kapott (VI) általános képletű vegyületet - ahol R jelentése a fenti - ciklizáljuk és így R’ helyén hidrogénatomot tartalmazó 0) általános képletű vegyületet kapunk, amelyet kívánt esetben acUezve az R’ helyén alkanoilcsoportot tartalmazó 198 013 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
