198011. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív acil-azetidinonok előállítására
tett oldatát 234 mg 85%-os m-klór-perbenzoesawal elegyítjük és 3 1/2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet jeges vízre öntjük és metilénkloriddal kétszer extraháljuk. A szerves fázisokat egymás után mossuk, vizes kálium-jodid/nátrium-tioszulfát-oidattal, vízzel, jéghideg vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal és vízzel, majd szárítjuk és bepároljuk. Az így kapott nyerstermékből kovasavgélen (toluol és toluol/etil-acetát 8 : 2) való szűrés és az egységes frakciók metilén-klorid/éter/petroléterből való ezt követő kristályosítása után tiszta (3R,4R,l’R)-3-(l’-allil-oxi-karbonil-oxi-etil)-4-benzoU-oxi-azetidin-2-ont kapunk. Olvadáspont 84 85°C. b) Perecetsawal a címben megadott vegyületet oly módon is előállíthatjuk, hogy 91 mg'(3S,4S,1’R)-3-( 1 ’-allil-oxi-karbonil-oxi-etil)-4-benzoil-azetidin-2-on- 5 ml metilén-kloriddal készített oldatát három adagban összesen 0,4 ml, ecetsavban oldott 30%-os perecetsawal elegyítjük és szobahőmérsékleten 48 órán át keverjük. A kapott reakcióelegyet metilén-kloridban egymás után mossuk 5%-os vizes nátriumszulfit-, 8%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát- és vizes nátrium-klorid-oldattal. A vizes fázisokat metilén-kloriddal utánextraháljuk, és az egyesített szerves extraktumokat nátrium-szulfáton való szárítás után bepároljuk. A kapott maradék kovasavgél-lemezeken hexán/e til-ace tát (1:1) eleggyel való kromatografálás után a fenti tulajdonságokkal rendelkező, a címben megadott vegyületet kapjuk, tiszta alakban. c) Hidrogén-peroxiddal és triklór-acetonitrillel a címben megadott vegyületet oly módon is előállíthatjuk, hogy 152 mg (3S,4Sl’r>3-(r-allil-oxi-karbonil-oxi-etil)-4-benzoil-azetidin-2-on 3 ml kloroformmal készített oldatát szobahőmérsékleten 0,3 ml triklór-acetonitrillel, 1,2 ml 30%-os vizes hidrogénperoxiddal és 138 mg kálium-hidrogén-foszfáttal elegyítjük és a képződött elegyet 21 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Metilén-kloriddal való hígítás után egymás után mossuk 5%-os vizes nátrium-hidrogén-szulfit-, 8%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát- és vizes nátrium-klorid-oldattal. A vizes fázisokat metilén-kloriddal utánextraháljuk, és az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton való szárítás után bepároljuk. Kovasavgél-lemezeken hexán/ etil-acetát (1 : 1) eleggyel való kromatografálás után a címben megadott vegyületet kapjuk tiszta alakban, a fenti tulajdonságokkal. 14. példa (3S,4R,l’R)-3-(l’-Allil-oxi-karbonil-oxi-etil)--4-N-allil-oxi-karbonil-glicil-tio-azetidin-2-on 26,75 g (75 mmól) N-allil-oxi-karbonil-tio-glicin -diciklohexil-ammónium-sót 200 ml vízben és 75 ml nátrium-hidroxídban oldunk és egyenként 100 ml metilén-kloriddal háromszor extraháljuk. A vizes fázist 0 C-ra hűtjük és a pH ellenőrzése közben (üvegelektród) In nátrium-hidroxiddal pH = 10,0- re állítjuk. Erős keverés közben argonatmoszférában 8 g (25 mmól) (3R,4S,l’R)-3-(l’-allil-oxi-karbonil-pxi-etil)-4-benzoil-oxi-azetidin-2-on 275 ml acetonnal készített oldatát csepegtetjük hozzá, miközben a hőmérsékletet 4°C alatt tartjuk. A hozzáadás befejezése után további 15 percen át 0 -5°C-on keverjük, az oldatot rotációs bepárlóban 300 ml-re betöményítjük és egyenként 100 ml metilén-kloriddal négyszer 2 extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat egyenként 100 ml vízzel még kétszer és 100 ml vizes, telített nátrium-klorid-oldattal egyszer mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A kapott maradékot 500 g Merck-kovasavgélen flash-eljárással kloroform/ aceton (9:1) eleggyel kromatografáljuk. A címben megadott vegyületet kapjuk, melynek R^értéke 0,20 (Merck készlemezek, kloroform) (aceton 9 : 1) 15. példa (5R,6S, 1 ’R)-6-( 1 ’-Allil-oxi-karbonil-oxi-etil)-2- -ullil-oxi-karbonil-amino-metil-penem-3-karbonsav"3 Ili 1 -ész te r 930 mg (2,5 mmól) (3S,4R,l’R>3-(l’-allil-oxi-karbonil-oxi-etil)-4-N-allil-oxi-karbonil-glicil-tio-azetidin-2-on 15 ml metilén-kloriddal (friss, Alox-on szűrt) készített oldatát keverés közben argonatmoszférában — 15°C -on egymás után elegyítjük 557 mg (3,75 mmól, 1,5 egyénért.) oxálsav-allil-észter-kloriddal és 0,64 ml (^,75 mmól, 1,5 egyénért.) Hünig-bázissal, és 15 C-on további 30 percen át keverjük. Feldolgozásához a reakcióelegyet metilénkloriddal hígítjuk, majd hideg, 0,1 n hidrogén-klorid oldattal egyszer és hideg, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kétszer erőteljesen és rövid ideig kirázzuk (ez az utolsó kezelés eltávolítja a felesleges allil-oxi-oxalil-kloridot). A vizes fázist metilénkloriddal egyszer utánextraháljuk, és az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A nyersterméket toluolban többször felvesszük, bepároljuk és nagyvákuumban szárítjuk. A kapott 2-(/3S,4R,l’R/-3-/l’-allil-oxi-karbonil-oxi-etil/-4-N-allil-oxi-karbonil-glicil-tio-2-oxo-l-azetidinil)-2-oxo-ecetsav-allil-észtert tartalmazó viszkózus maradékot a ciklizáláshoz 25 ml vízmentes toluolban oldjuk, szobahőmérsékleten keverés közben (argonatmoszférában) 1,044 ml (6 mmól, 2,4 egyénért.) desztillált trietil-foszflttál elegyítjükoés a reakcióelegyet gyorsan bemerítjük egy 100 C-ra előmelegített olajfürdőbe, és argonatmoszférában 7 órán át az említett hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot 100 g Merck kovasavgélen (0,04 0,063 mm szemcsenagyság) flash-eljárással kromatografáljuk. Először 500 ml toluol/etil-acetát (9 : 1) eleggyel előfrakciót és toluol/etil-acetát (4:1) eleggyel 150 ml-es frakciót szedünk. A címben megadott vegyületet a következő toluol/etil-acetátos (4 : 1) 25 ml-es frakcióban eluáljuk, miközben egy mobilabb komponens (a megfelelő cisz-izomer) kis mennyisége az első frakciókban elkülöníthető. Olvadáspont 58—59°C (éter-pentánból), Rf (Merk kész lemezek, toluol/etil-aeetát 2 : 1), 0,40, [a] - +127,7° (1,05 diklór-me tán ban). 16. példa (5R,6S,l’R)-2-Amino-metil-6-(l-hidroxi-etil)-2--penem-3-karbonsav 100 mg (0,22 mmól) (5R,6S,l’R)-2-allil-oxi-kar bonil-amino-metil-6-(l-allil-oxi-karbonil-oxi-etil)-2- -penem-allil-észter, 308 mg (2,2 mmól) dimedon és 30 mg (0,11 mmól) trifenil-foszfin 4 ml tetrahidrofuránnal készített oldatán keresztül, 5 percen át, argont vezetünk. Utána szobahőmérsékleten 22 mg (0,019 mmól) tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládiumof adunk hozzá. 5 perc eltelte után csapadék kezd ki198 01 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
