198010. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vírusellenes hatású piridazinaminok, és hatóanyagként a fenti vegyületeket tart gyógyászati készítmények előállítására
1 2 dítjuk a bázist, és diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szililagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást triklór-metán és metanol 99 1 térfogatarányú elegyével végezzük. A tiszta frakciókat egyesítjük és az eluenst elpárologtatjuk. A maradékot 2-propanolban hidrogén-klorid-sóvá alakítjuk. A sót szűrjük és szárítjuk. 2,4 tömegrész. (75%) N-metil-N-/3-metil-feni)/-l-/fenil-metil/4-piperidinamin di/hidrogén-klorid/ hemihidrátot (96. köztitermék) kapunk, olvadáspontja: 20I,3°C. 9 tömegrész N-metil-N-/3-metil-fenil/-l-/fenil-metil/-4-piperidinamin di/hidrogén-klorid/ hemihidrát és 200 tömegrész metanol elegyét szobahőmérsékleten, atmoszférikus nyomáson 2 tömegrész 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort Hyflo-szűrőn leszűijük és a szürletet bepároljuk. A maradékot 2-propanolban hidrogén-klorid-sóvá alakítjuk. A sót szűrjük és szárítjuk. 1,5 tömegrész (60,9%) N-metil-N-/3-metil-fenil/-4-pipendinamin-di/hidrogén-klorid/ monohidrátot (97. köztitermék) kapunk, olvadáspontja: 209,1 °C. B. Végtermékek előállítása 19. példa 47,6 tömegrész IH-imidazol, 33,6 tömegrész 50%-os nátrium-hidrid-diszperzió és 750 tömegrész N.N-diinetii-formamíd elegyét szobahőmérsékleten 15 percen át keverjük. A kapott oldatot 106 tömegrész 3,6-diklór-piridazin és 750 tömegrész N,N-dimetil-formamid clegyéhez. adjuk és az. elegyet 2 napon át szobahőmérsékleten tovább keverjük. A terméket triklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot metanolból kristályosítjuk. A terméket leszűrjük, petroléterrel mossuk és szárítjuk. 48,5 tömegrész 3-klór-6-/llí-iniidazol-l-il/-piridaz.int (1. vegyüld) kapunk, olvadáspontja: 182,9°C. 20. példa 3 tömegrész 3,5-dimctil-fenol, 1,25 tömegrész 50%-os nátrium-hidrid-diszperzió és 25 tömegrész. N,N-dimetil-formamid elegyét 15 percen át keverjük, majd 4,5 tömegrész 3-klór-6-/IH-imidazol-l-il/-piridazin és 25 tömegrész N,N-dimetil-formamid elegyéhez adjuk, és az elegyet egy hétvégén át 50°C-on keverjük. A reakcióelegyet vízbe öntjük és a terméket triklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 3-propanonból kristályosítjuk. 3,5 tömegrész 3-/3,4-dimetil-fenoxi/-6-/lH-imidazol-l-il/-piridazint (2. vegyület) kapunk, olvadáspontja: 169,8°C. A fentiek szerint eljárva állítjuk elő az alábbi végtermékeket is' 3-/lH-ímidazol-l-il/-6-/4-metil-fenoxí/-píridazín (3. vegyület), olvadáspontja: 146,8°C, 3-/lH-imidazol-l-il/-6-/3-nitro-fenoxi/-piridazin (4. vegyület), olvadáspontja: 171,5°C és 3-/4-k!ór-fenoxi/-6-/lH-ímídazol-l-U/-piridazin (5. vegyület), olvadáspontja: 165,8°C. 21. példa 4,5 tömegrész 3-klór-6-/lH-imidazol-l-il/-piridazin, 3,2 tömegrész. 4-bróm-fenol, 4,2 tömegrész nátrium-karbonát és 80 tömegrész 2-propanon elegyét egy hétvégén át keverés közben vísszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot vízben és diizopropil-éterben felvesszük. A fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot 2-propanolból kristályosítjuk, 3,5 tömegrész 3-/4-bróm-fenoxi/-6-/lH-imidazol-1-il/piridazint (6. vegyület), kapunk, olvadáspontja: 168,4°C. 22. példa 4,35 tömegrész l-/4-fluor-fenil/4-oxo-ciklohexánkarbonitril, 3,3 tömegrész 3-/l-piperazinil/-piridazln, 0,2 tömegrész 4-metil-benzoIszulfonsav és 360 tömegrész. metil-benzol elegyét víz-elválasztó alkalmazása mellett, keverés közben egy éjszakán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük és bepároljuk. 7,3 tömegrész (100%) l-/4-fluor-fenil/-4-(4-/3-piridazinil/-l-i»iperazinil)-3-ciklohexénkarbonitrilt (7. vegyület) kapunk, maradékként. 7,3 tömegrész 1-/4-f!uor-feníl/4-(4-/3-piridazinil/-1-piperazinil)-3-ciklohexénkarbonitri], 1 tömegrész 30%-os nátrium-metoxid-oldat és 240 tömegrész metanol elegyehez keverés közben több részletben 0,8 lömegrész nátrium-bór-hidridet adunk. A reakcióelegyet ezután egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd jeges vízbe öntjük és a terméket triklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szilijük és bepároljuk. A maradékot 2-propanolból kristályosítjuk. 4,5 tömegrész (61,5%) 1-/4- -fluor-fenil/4-(4-/3-piridazinii/-l-piperazinil)-cik!ohexánka^bonitrilt (8. vegyüld) kapunk, olvadáspontja: 188,7 C. 23. példa 3,1 tömegrész 3,6-diklór-piridazin, 3 tömegrész l-/2-fluor-fenil/-piperazin, 3,2 töniegrész nátrium-karbonát, 0,1 tömegrész káiium-jodid és 72 tömegrész N,N-dimetil-formamid elegyét egy hétvégén át 60°C-on melegítjük, keverés közben. A reakcióelegyet vízbe öntjük. A kicsapódott terméket leszűrjük, és triklór-metánban feloldjuk. A szerves fázist szárítjuk, szüljük és bepároljuk. A maradékot szilikagélcn oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást triklór-metán és metanol 98 : 2 térfogatarányű elegyével végezzük. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluenst ledesztilláljuk. A maradékot 2-propanol és diizopropil-éter elegyéből kristályosítjuk. 4,5 tömegrész (77%) 3-klór-6-(4-/2-fluor-fenil/-l-piperazinil)-piridazint (9. vegyület) kapunk, olvadáspontja: 148,0°C. A fentiek szerint^ eljárva állítjuk elő az.1. táblázatban ismertetett (P általános képletű vegyületeket is. 198 010 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 11
