198005. lajstromszámú szabadalom • Eljárás mevalolakton és származékai indén-analógjainak előállítására
1 2 2. művelet (AD reakció) 3-(4,-Fluor-fenil)-l H-indén-2-karboxa)dehid (XLVIa vegyület) 5 ml acetonitrilt keverés közben 20—25 °C-on 0,973 ml (10 mmól) foszfor-triklorid-oxid és 1,3 ml (10 mmól) N-metil-formanilid keverékéhez adunk, a reakcióelegyet 30 percig 20-25 °C-on keverjük, majd 5 °C-ra lehűtjük, 2 g (9,5 mmól) XLllla vegyület 5 ml acetonitrillcl készített oldatát keverés közben hozzácsepegtetjük és a reakcióelegyet 6,5 órán át 20-25 °C-on keverjük, mindvégig nitrogénatmoszférában tartva. Ezután a reakdókeveréket jégre öntjük és dietil-éter/petroléter 4:1 arányú keverékével néhányszor extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, rövid kovasavgél-oszlopon átengedjük és csökkentett nyomáson bepároljuk, így kapjuk a nyers terméket mint olajat. Az olajat kloroformban feloldjuk és kovasavgél-oszlopon flash-kromatografáljuk, az eluátumot csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot petroléterből kristályosítjuk, így kapjuk a cím szerinti terméket, amelynek olvadáspontja 70-71 °C. 3. művelet (A1 reakció) Metil-(E)-3-[3’-(4’ -fluor-fenil)-lH-inden-2’-il]-propenoát (XLVllla vegyület) 573 mg (2,42 mmól) XLVIa vegyület és 1,01 g (2,91 mmól) (karbometoxi-metilén)-trifenil-foszforán 6 ml száraz toluollal készített oldatát nitrogénatmoszférában 7 órán át visszafolyatással melegítjük. Ezután a reakciókeveréket 20—25 °C-ra lehűtjük, dietil-étert adunk hozzá, és a keveréket rövid kovasavgél-oszlopon megszűrjük. Az eluátumot csökkentett nyomáson bepároljuk, így sárga olajat kapunk, amit 95%-os etanolból kristályosítunk, így kapjuk a cím szerinti terméket, amelynek olvadáspontja 121—122 °C. 4. művelet (AJ reakció) Metil-(E)-3-r3’-(4”-fluor-fenil)-spiro[ciklopentán-l-r-(lH)-inden]-2’-il]-propenoát (La vegyület) 112 mg (2,3 mmól) nátrium-hidridet (mint 50 tömeg%-os ásványolajos diszperziót) keverés közben 0 °C-on 340 mg (1,16 mmól) (XLVllla) képletű vegyület 5 ml száraz dimetil-formamiddal készített oldatához adunk, a reakcióelegyet 0 °C-on 10 percig keverjük, keverés közben, 5 perc alatt 0,143 ml (1,16 mmól) 1,4-dibróm-butánt csepegtetünk hozzá, és a reakciókeveréket keverés közben hagyjuk 20- 25 °C-ra melegedni, majd 16 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük, a reakciókeveréket mindvégig nitrogénatmoszférában tartva. Ezután a reakciókeveréket dietil-éterrel hígítjuk, hígított sósavat adunk hozzá és a keveréket dietil-éterrel háromszor extraháljuk. A dietil-éteres extraktumokat egyesítjük, vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot kovasavgél-oszlopon kromatografáljuk, eluensként petroléter-aceton 4:1 arányú keverékét használva, így kapjuk a cím szerinti terméket, amelynek olvadáspontja 143- -145 °C. 5 művelet (AL reakció) (E)-3-[3’-(4”-fluor-fenil)-spiro[ciklopentán-l j (1 H)-inden]-2’-il]-prop-2-en-l -ol (Lla vegyület) 2 ml 1,5M toluolos diizobutil-alumínium-hidridet (3 mmól) 220 mg (0,632 mmól) (La) képletű vegyület 4 ml száraz metilén-dikloriddal készített oldatához csepegtetünk, miközben az elegyet —78 °C-on, nitrogénatmoszférában keverjük. A reakcióelegyet a fenti körülmények között 20 percig keverjük, hígított sósavval leállítjuk a reakciót és az elegyet metilén-dikloriddal többször extraháljuk. A metilén-dikloridos extraktumokat egyesítjük, vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk, így kapjuk a cím szerinti terméket, amel^ állás közben megszilárdul. Az olvadáspont 102-104 C. 6. művelet (AM reakció) (E)-3-[3'-(4”-fluor-fenil)-spiro[ciklopentán-l ,1 ’(1 H)-in de n ] -2 '-il ] -prop-2 -enal (Lila vegyület) 170 mg (0,531 mmól) (Lla) képletű vegyületet 4 ml száraz toluollal készített oldatához keverés közben, 20-25 °C-on 300 mg (3,45 mmól) aktivált mangán-dioxidot adunk és a reakcióelegyet 24 órán át, nitrogénatmoszférában, 20-25 °C-on keverjük, a mangán-dioxidot kiszűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, így sárga terméket kapunk, amely állás közben megszilárdul. Olvadáspontja 123-125 °C, dietil-éter-petroléter keverékéből átkristályosítva 129-130 °C. 7. művelet (CA reakció) Etil-(EV7-[3’-(4”-nuor-fenil)-spiro[ciklopentán-1,1 ’(1 H)-inden]-2’-il]-5-hidroxi-3oxo4iept-6-enoát (IVa vegyület) a) Elkészítjük az etil-aceto-acetát dianion törzsoldatát a következőképpen: 7,5 ml 1.6M hexános n-butil-lítium-oldatot (12 mmól) 5 perc alatt, keverés közben, —5—0 °C hőmérsékleten, nitrogénatmoszférában 1,23 g (12,2 mmól) diizopropil-amin 25 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatához adunk, az adagolást úgy végezve, hogy a hőmérséklet az 5 °C-ot ne haladja meg. A reakcióelegyet nitrogénatmoszférában —30 °C-on 15 percig keverjük, lassan hozzáadunk 780,8 mg (6 mmól) etil-aceto-acetátot (molekulaszita felett szárítva), és a reakcióelegyet -(30-20) °C-on nitrogénatmoszférában 45 percig keverjük. b) Az a) rész szerinti etil-aceto-acetát dianion törzsoldat 3,3 ml (0,6 mmól) mennyiségét keverés közben, —60 °C-on, nitrogénatmoszférában 126 mg (0,396 mmól) (Lila) vegyidet 3 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatához adjuk, és a reakcióelegyet a fenti körülmények-között 1 órán át keverjük, a reakciót vízzel leállítjuk, a keveréket hígított sósavval megsavanyitjuk és etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumokat egyesítjük, vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, 198.005 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 10
