198005. lajstromszámú szabadalom • Eljárás mevalolakton és származékai indén-analógjainak előállítására
1 2 egy észter vagy lakton formában lévő (1) általános képletű vegyíiletet hidroli/.álunk; vagy egy szabad sav formában lévő (1) általános képletű vegyületet észterezünk vagy laktonná alakítunk, és ha szabad karboxicsoport van jelen, akkor az előállított vegyületet szabad sav vagy só alakjában izoláljuk. Az Rj j észterképző csoport előnyösen 1 —3 szénatomos alkil-, n-butil-, izobutil- vagy terc-butilcsoport, előnyösebben 1—3 szénatomos alkil- és elsősorban 1—2 szénatomos alkilcsoport és R,4 előnyösen 1—3 szénatomos alkil-, előnyösebben 1—3 szénatomos n alkil-, elsősorban 1—2 szénatomos alkilcsoport. Az eljárás kiváltképpen alkalmas olyan vegyüietek előállítására, amelyek képletében X egy -(CH2)n- általános képletű vagy (E)-CH=CH- képletű csoport és észterformában vannak. Könnyen megérthető, hogy az (1) általános képletű vegyüietek különböző formái egymássá átalakíthatok, amint az a fenti eljárásokból látható, emellett laktonképzés csak akkor lehetséges, ha Q a -CH- képletű cso-ÓH port és a ketálok. nem izolálhatok szabad sav alakjában vagy nem észterezhetők. A fenti eljárás szerint előállított vegyüietek, ha szükséges, hidrolizáihatók a szabad savformákká és a szabad savformák észterezhetők vagy laktonná alakíthatók, s így a kívánt végtermékek állíthatók elő. A találmány tárgyát képezi tehát az eljárás (1) általános képletű vegyüietek előállítására olymódon, hogy egy észter- vagy laktonformájú (1) általános képletű vegyületet hidrolizálunk vagy egy szabad sav alakjában lévő (1) általános képletű vegyületet észterezünk vagy laktonná alakítunk és, ha szabad karboxicsoport van jelen, akkor a vegyületet szabad savformában vagy só formájában izoláljuk. Ha nincs misképpen jelezve, akkor a reakciókat a szóbanforgó reakció típusra szokásos módon végezzük. A mólarányok és reakcióidők általában szokásosak és nem kritikusak, és ezeket az alkalmazott reakciók és körülmények alapján a szakterületen jól ismert elvek szerint választjuk meg. Oldószerként, önmagukban vagy mint keverékeket általában olyanokat választunk, amelyek a szóbanforgó reakció alatt inersek és folyékonyak maradnak. lners atmoszféra például a nitrogén vagy nemesgáz, előnyösebb a nitrogén. A legtöbb reakciót, azokat is beleértve, amelyeknél iners atmoszféra használatát nem említjük, ilyen körülmények között végezzük. A 114.027 és 117.228. számú európai szabadalmi leírások — beleértve azok példáit is — hasonló eljárásokat és további megfelelő reakciókörülményeket ismertetnek. A redukciót előnyösen enyhe redukálószert használva végezzük, így nátrium-bór-hidridet vagy egy komplex terc-butil-amint és boránt alkalmazunk iners szerves oldószerben, igy rövidszénláncű alkanolban, előnyösen etanolban, általában -10 és 30 °C közötti hőmérsékleten, iners atmoszférában. Optikailag tiszta kiindulási anyag alkalmazása az előállított végterméknek csak két optikai izomerjét (diasztereoizomerjét) eredményezi. Ha azonban íztereospecifitást kívánunk elérni, akkor előnyösen sztereo-szelektív redukciót használunk, abból a célból, hogy maximalizáljuk az eritro sztereoizomerek keverékének (raceinátnak) a kitermelését, amelynek az előnyös sztereolzomcr (lásd fent) komponense. A sztereoszelektiv redukciót előnyösen három műveletben végezzük. így például az első műveletben a (IV) általános képletű ketoésztert egy tri(primer vagy szekunder C2 _4-alkil) boránnal, előnyösen trietil-boránnal vagy tri-n-butil-boránnal és adott esetben levegővel kezeljük, s így komplexet képezünk. A reakcióhőmérséklet célszerűen 0-50 °€, előnyösen 0-25 °C. Az első műveletet vízmentes iners oldószerben, előnyösen egy éter oldószerben, így tetrahidrofuránban, dietil-éterben, 1,2-dimetoxí-etánban vagy 1,2-dietoxi-etánban végezzük, ezek közül a legelőnyösebb oldószer a tetrahidrofurári, kiváltképpen 3-4:1 arányban metanollal keverve, ha tiszta eritro-terméket akarunk előállítani. A második műveletben a komplexet redukáljuk nátrium-bór-hidriddel, előnyösen ugyanabban az oldószerben, mint amit az első művelethez használtunk, -(100- —40) °C, előnyösen —(100—70) °C hőmérsékleten. A harmadik műveletben a második művelet termékét előnyösen például vízmentes metanollal kezeljük 20-40 C, előnyösen 20-25 °C hőmérsékleten. A metanol mennyisége nem kritikus, de általában nagy feleslegben alkalmazzuk, 1 mól (IV) általános képleiű ketoészterre tipikusan 50—500 mólt. Úgy is eljárhatunk, hogy metanol és például 30%-os vizes hidtogén-peroxid elegyét és 7—7,2 pll-értékű vizes foszfát-puffer keveréket alkalmazunk. A hidrolízist az ilyen reakcióknál szokásos módon végezzük, például egy szervetlen hidroxid, így nátrium-hidroxid vagy káiium-hidroxid alkalmazásával, kívánt esetben a szabad savformát adó, ezt követő savanyítással. Megfelelő oldószerek a víz és vízzel elegyedő oldószerek, így a rövidszénláncű alkanolok, például metanol vagy etanol keverékei és a reakció általában végbemegy 0 °C és a visszafolyatás hőmér|éklete közötti, előnyösen 0-75 °C, például 20-70 C hőmérsékleten. Ha a vegyületet az alkalmazott hidroxid kationjának megfelelő só alakjában kívánjuk izolálni, akkor ez utóbbinak valamivel kevesebb, mint ekvivalens mennyiségét alkalmazzuk. Az oxidációt, ha X a -CH=CH- képletű csoport, végezhetjük aktivált mangán-dioxid alkalmazásával, 20- —80 °C, előnyösen 40—80 VC hőmérsékleten, vízmentes iners szerves oldószerben, így egy éter oldószerben, például dietil-éterben, 1,2-dietoxi-etánban, 1,2- -dimetoxi-etánban, tetrahidrofuránban vagy ezek keverékeiben vagy ha X egy -(CH2)2- képletű csoport, végezhetjük Swerns-reagens (oxalil-klorid ♦ dimetil-szulfoxid) alkalmazásával, trietil-aminnal, például metilén-dikloridban, —(60—40) °C, előnyösen —50 C hőmérsékleten. A ketállá alakítást nyílt láncú ketálok esetében végezhetjük H—C(OR7)3 alkalmazásával, katalitikus mennyiségű piridinium-p-toluolszulfonát jelenlétében, szénhidrogén oldószerben, például benzolban, tokióiban, xilolban vagy ezek keverékeiben, halogénezett rövidszénláncű alkán oldószerben, például széntetrakloridban, kloroformban, 1,1-dikIór-etánban, 1,2-diklór-etánban, metilén-dikloridban vagy 1,1,2-triklór•etánban, általában előnyösen metilén-dikloridban vagy benzolban, 20—25 °C hőmérsékleten vagy ciklusos ketálok esetében HO-(CH2)a-3-OH alkalmazáséval a fenti körülmények között. A laktonképzést a szokásos módon végezzük, például a megfelelő savat vízmentes iners szerves ol-98.005 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
