198005. lajstromszámú szabadalom • Eljárás mevalolakton és származékai indén-analógjainak előállítására
1 2 c) 3 g (< 6,5 mmól) a) rész szerinti nyerstermék 25 ml etanollal készített oldatához keverés közben 0 °C-on 6,5 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatot (6,5 mmól) adunk, és a reakcióelegyet 0 °C-on, nitrogénatmoszférában, 30 percig keverjük, dietil-éterrel mossuk, hígított sósavval megsavanyítjuk és dietil-éterrel kétszer extraháljuk. A dietil-éteres extraktumokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk, Így kapjuk a 3. sz. vegyülelet olaj alakjában A reakdókcverék a savanyítás előtt a 3. sz. vegyület nátriumsóját tartalmazza (4. sz. vegyület). Ez a szokásos módon izolálható és tisztítható, olvadáspontja bomlás közben > 160 °C. A nátriumsó MMR-spektruma (CDG3*CD3OD): 1,5-2,35 (m, 12H), 2,3 (s, 6H), 4,1 (m, 1H), 4,3 (m, 1H), 5,75 (dd, 1H), 6,45 (d /H=20Hz/, 1H), 6,95-7,4 (m, 7H). A 3., 4. és 5. sz. vegyületek körülbelül 3-9:1 arányú keverékei az eritro- és treo-racemátoknak, amelyek a szokásos eljárásokkal, például a szabad savból laktonképzéssel, a cisz- és transz-laktonok szétválasztásával, a laktonok hidrolízisével stb. szétválaszthatok. A főtermék, ebben az esetben az eritro-racemát, rezolválható két optikailag tiszta enantiomerre, a 3R,5S és 3S.5R enantiomerckre, amelyek közül az első előnyösebb. A kisebb termék, ebben az esetben a treo-racemát, rezolválható a 3R,5R és 3S,5S enantiomerckre, amelyek közül az első előnyösebb. Nem-sztereoszelektív redukció alkalmazása mind a négy sztereoizomer keverékét eredményezi, amelyben az eritro-sztereoizomerek aránya treo-sztereoizomerekhez 3:2-2:3. 4. példa E-transz-6-(2 '-{3"-(3”’, 5 ’"-diniét il-fenti)-spiro[ciklopentán-l ,1 ’-(lH)-inden] 2’ -il]-etenil)4-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-2-on (6. sz. vegyület és a megfelelő cisz-lakton (7. sz. vegyület) a) 8,7 g (> 20,1 mmól) 3. sz. vegyület 250 ml metilén-dikloriddal (bázisos alumínium-oxidon frissen szűrve) készített oldatához 8,7 g (20,5 mmól) N-ciklohexil-N’-[2'-(N”-metil-morfolínium)-etil]-karbodiimid-p-toluolszulfonátot adunk, és a reakcióelegyet 20-25 °C-on nitrogénatmoszférában kb. 3 órán át keverjük (amíg 3. sz. vegyület vékonyrétegkromatográfiáva! már nem mutatható ki) és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékhoz vizet adunk, és a keveréket dietil-éterrel háromszor extraháljuk. A dietil-éteres extraktumokat egyesítjük, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Így kapjuk a 6. és 7. sz. vegyületek körülbelül 3—4:1 arányú keverékét, mint sárga habot. b) Az a) rész szerinti terméket Waters Prep—500 nagynyomású folyadékkromatográfiás készülékben kovasavgél-oszlopon, n-hexán:acetonitrol:metil-terc-butil-éter 15:4,5:10,5 arányú keverékkel eluálva szétválasztjuk, így eluáljuk a transz-laktont (6. sz. vegyület), mint szilárd habot. MMR-spektrum (CDC13): 1,7-2,3 (m, 10H), 2,35 (s, 6H), 2,7 (m, 2H), 4,4 (m, 1H), 5,25 (m, t II), 5,75 (dd /J, = 10Hz, Jj=20Hz/, 1H), 6,55 (d /J-10Hz/. 1H), 6,9-7,5 (m, 7H). Az oszlopról a cisz-laktont (7. sz. vegyület) is eluálhatjuk, mint szilárd habot. MMR-spektrum (CDC13): 1,7-2,5 (m, 10H), 2,35 (s, 6H), 2,8 (m, 2H), 4,3 (m, 1H), 4,7 (tn, 1H), 5,75 (dd /Jj = 10Hz, Jj=20Hz/, 1H), 6,5 (d /J=20Hz/, 1H), 6.95- 7,4 (m, 7H). A 6. és 7. sz. vegyületek racemátok, amelyek a szokásos módon rezolválhatók, az első vegyület esetében előállítva a 4R,6S és 4S,6R enantiomereket, amelyek közül az előző az előnyös és a második vegyidet esetében a 4R,6R és 4S,6S enantiomereket, ezek közül is az első az előnyös. 5. példa Nátrium-e ritro-(E)-3,5-dihidroxi-7-[3’-(3’\5"--dimetil-fenil)-spiro[ciklopentán-l ,l’-(lH)-inden]-2’-il]-hept-6-enoát (8. sz. vegyület) és Nátrium-treo-(E)-3,5-dihidroxi-7-[3’-(3”,5”-dimetil-fenil)-spiro|ciklopentán-l ,1 ’-(IH)-inden]-2'-il J-hept-6-enoát (9. sz. vegyület) 70 mg (0,169 mmól) 6- sz. vegyület 3 ml vízmentes etanollal készített oldatához keverés közben, 0 °C-on 0,16 nd 1 n nátrium-hidroxid-oldatot (0,16 mmól) adunk, és a reakcióelegyet 0°C-on nitrogénatmoszférában 30 percig keverjük, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot vízmentes dietil-éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. Így kapjuk 8 termeket, mint halványsárga szilárd anyagot, amelynek olvadáspontja bomlás közben > 170 °C. MMR-spektrum (CDCVCD3OD): 1,5-2,35 (m, 12H), 2,3 (s, 611), 4,1 (bs, 111), 4,3 (bs, 1H), 5,75 (dd /J,=10Hz, Jj=20Hz/, 1H), 6,45 (d |J=20Hz/, 1H), 6.95- 7,4 (m, 7 H). A 9. sz. vegyületet a 7. sz. vegyületböl hasonlóan állítjuk elő. Ol adáspontja bomlás közben 160 °C. NMR-spektrum (CDC13»CD30D): lényegileg azonos a 8. sz. vegyületével. A 8. és 9. sz. vegyületek racemátok, amelyek a szokásos módon rezolválhatók és így kapjuk a 3R,5S és 3S,5R enantiomereket (8. sz. vegyület) és a 3R,5R és 3S,5S enantiomereket (9. sz. vegyület), amelyek közül az előbbiek minden esetben előnyösebbek. 6. példa EtiI-(±>(E)-7-f3’-(4"-fluor-fenil)-spiro[ciklopentan-1,1 ’-(1 H)-inden ]-2'-il ]-3-hidroxi-5- -oxo-hept-6-enoát (10. sz. vegyület) 310 mg 1. sz. vegyület, 600 mg aktivált mangán-dioxid és 5 ml toluol keverékét nitrogénatmoszférában, 20—25 °C-on 24 órán át, 60 °C-on 8 órán át, 20—25 °C-on 16 órán át és 80 °C-on 8 órán át keverjük, majd hagyjuk 20-25 °C-ra lehűlni. A reakcióelegyhez dietil-étert adunk, szűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, így olajat kapunk. Az olajat kovasavgél-lemezen preparatív vékonyrétegkromatográfiával tisztítjuk, oldószerként 80% di-198.005 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 12
