198003. lajstromszámú szabadalom • Eljárás heterociklusos csoporttal vagy fenil csoporttal helyettesített karboxi-alkénsav származékok előállítására

1

2

198 003

3) Az előbbi pontban kapott 5-/benziloxi-karbonil/-2- 5 2-(/benziloxi-karboniI/-aniino)-4-tiazoliÍ}'-2-penténsav-7difenil-metil/-észter-izomerekhez külön-külön diklór-metánt, 1 rész anizolt és 2 rész trifluor-ecetsavat adunk. Az elegyeket 0°C-on 2 óra hosszat hagyjuk állni, így a megfelelő dikarbonsav-monobenzil-észter, az 5-/benziloxi-karbonil/-2- ^2- -2-(/benziloxi-karbonil/-amino)-4-tiazolil] -2-penténsav egyes izomeijeit kapjuk.

4. példa

5-/Benziloxi-karbonil/-2- £2-(/benziloxi-karbonil|-amlno)-4-tiazolil^2-hexénsav előállítása.

1) 7 g 4-klór-ecetsav-/difenil-metil/-észter, 4,8 g

4-formil-vajsav-benzil-észter, 0,15 ml piperidin és 0,3 ml ecetsav 40 ml benzollal készített oldatát 50°C-on 3 óra hosszat melegítjük. Az elegyet vízzel, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 0,5 n sósavoldattal és vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk.

2) A maradékként kapott 6,5 g 6-/benziloxi-karbonil/-2-/klór-acetil/-2-hexénsav-/difenil-metil/-észtert

35 mi etanolban oldjuk, tiokarbamidot adunk hozzá, és 50°C-on 2 óra hosszat melegítjük. Az elegyet telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, és bepároljuk. A maradékot 20 ml diklór-metánban oldjuk, 0,754 ml piridinnel és 1 ml klór-hangyasav-benzil-észterrel elegyítjük, és 0°C-on 1,5 óra hosszat keverjük. A reakcíóelegyet vízzel mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen benzol : etil-acetát (20 : 1) eleggyel eluálva kromatografáljuk, így 6-/benziloxi-karbonil/-2- £2-(/benziloxi-karbonil/-amino)-4-tiazolil3 -2-penténsav-/difenil-metil/-észtert kapunk, 470 mg transz-izomert és 1,17 g transz-cisz (1:1) elegyet.

Az infravörös spektrum adatai (CHCI3): (transzizomer):

v: 3400, 3000, 1720, 1440, 1370, 1280, 1150 cm’1

(cisz-izomer)

0: 3400, 3000, 1720, 1540, 1440, 1370, 1280, 1150 cm’1.

3) 470 mg előbbiek szerint előállított 6-/benziloxi-karbonil/-2- Í2-(/benziloxí-karbonil/-amino)-4-tiazoliÍJ -2-hexénsav-/3ifenil-metil/-észtert oldunk 15 ml diklór-metánban, hozzáadunk 0,611 ml anizolt és 1,22 ml trifluor-ecetsavat, és 0°C-on 2 óra hosszat keverjük. Utána az elegyet szárazra pároljuk, az elegyet dietil-éter és hexán (1 : 1) elegyével eldörzsöljük, így 336 mg 6-/benziloxi-karbonil/-2Í2- (/benziloxi-karbonil/-amino}4-tiazolil J 2-hexénsavat kapunk.

5. példa

4-/Benziloxi-karboml/-2- ) 5-(/benziloxi-karbonil/-amino)-l ,2,4-tiadiazol-3-ilH2-miténsav előállítása.

1) 6 g 5-amino-3-metil-l,2,4-triadiazolt acilezünk

1,2 ekvivalens klór-hangyasav-benzil-észterrel 120 ml djklór-metán és 2,5 ekvivalens piridin elegyében 0öC-on 2 óra hosszáig keverve, 11,2 g 5-(/benziloxi-karbonil/-amino)-3-metil-l ,2,4-tiadiazolt kapunk. Olvadáspont: 157—Í58°C Kitermelés: 94,6%

2) 25,2 ml diizobutil-amin 125 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához -30°C és —5°C közötti hőmérsékleten 21 perc alatt hozzáadunk 112,3 ml

1,6 a hexános butil-lítium oldatot. Az elegyet 0°C- on 1 óra 20 percig keverjük, utána 1 óra 20 perc

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

alatt hozzáadjuk -68°B és -64°C közötti hőmérsékleten 11,2 g 5-(/benziloxikarbonil/-amino ) . 3- -metil-1,2,4-tiadiazol 150 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát, és ugyanezen a hőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük. Hozzáadunk 200 g szárazjeget, és lassan felmelegítjük -5°C-ig. A re akcióé legyet 150 ml vízzel hígítjuk, etil-acetáttal mossuk. 2 n sósavoldattal pH 2-ig savanyítjuk, és diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, bepároljuk és dietil-éterrel hígítva 6,33 g 5- -(/benziloxi-karbonil/-amjno)-l ,2,4-tiadiazol-3-il ecetsavat kapunk, amelynek olvadáspontja: 172— i,73°C.

3) 7 a|5- (/benzfloxi-karbonil/-amino)-l,2,4-tiadiazol-3-ijj -ecetsav 200 ml metanollal készített oldalához addig adunk difenil-diazometánt, amíg nem mutatható már ki a kiindulási ecetsav. Az elegyet bepárolva ^5-(/benziIoxi-karboniil/-amino)-l ,2,4-tiazdiazol~3-il}-ecetsav-/difenil-metil/-észtert kapunk. Olvadáspont: 144-146°C.

4) 4,1 g £5-(/benziloxi-karbonil/-amino)-l,2,4-tiadiazol-3-ij)-ecetsav-/difenil-metil/észter és 3,03 g (difenil-metil)-formiát 41 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát 0°C-ra hűtjük, és hozzáadunk 1,1 g 60%-os nátrium-hidridet Az elegyet 60°C-on 2 óra 20 percig keverjük, utána vízzel hígítjuk, 2 n sósavoldattal megsavanyítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk, így 2,76 g 2- j5-(/benziloxi-karboniol/-amino)-1,2,4-tiadiazol-3-i(j -3-hidroxi-2-propénsav-/ -difenil-metil/észtert kapunk. Kitermelés: 63,5%.

Az infravörös spektrum adatai (CHCU): .

v'. 3140, 1720, 1610, 1540, 1280, 1080 cm’1.

5) 781 mg 2- ^5-{/benziloxi-karbonil/-amino)-l,2,4--tiadiazol-3-il3 -3-hidroxi-2-propénsav-/difenil-metil/észter és 985 mg /benziloxi-karbonil/ metilidén-foszforán 27 ml dioxánnal készített oldatát 3 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Az elegyet bepárolva 631 mg 4-/benziloxi-karbonil/-2- £ 5-(/benziloxi-karbonű/-amino)-l,2,4-tiadiazol-3-il} -2-buténsav-/difenil-metil/-észtert kapunk. Kitermelés 63,5%. A termék cisz- és transz-izomerek (4 :6) keveréke.

Az infavörös spektrum adatai ÍCHCI3): v : 3150,1730,1545, 1280 cm’1.

6) 309 mg 4-/benzüoxi-karbonil/-2- £ 5-(/benziloxi-karbonil/-amino)-l ,2,4-tiadiazo!-3-il} 2-buténsav-/difenil-metil/-észter 4,5 ml diklór-metánnal készített oldatához 0,3 ml anizolt és 0,6 ml trifluor-ecetsavat adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, majd hexánnal hígítjuk, így 171 mg 4-/benziloxi karboni]/-2- £ 5-(,/benziloxi-karbonil/-amino)-l ,2,4-tiadiazol-3-il} -2-buténsavat kapunk. Kitermelés: 75,7%. A termék dsz- és transz-izomerek (1 :6,45 ) keveréke.

Az infravörös spektrum adatai.(CHCU):

:1730,1621,1540,1280 cm’1.

6. példa

3-/Benziloxi-karbonil/-2- £ 2-(/benziloxi--karbonil/-amino)-4-tiazolil]-3-klór-2-propénsav 1) 472 mg 2- ^2-(/benziIoxi-karbonil/-amino)-4- -tiazolil} -2-oxo-ecetsav-/difeniI-metil/-észter és 467 mg (/benziloxi-karbonil/ klór-metilén)-trifenil-foszforán 5 ml benzollal készített oldatát 30 perdg melegítjük 60°C-on, majd bepároljuk. A maradékot

4