197993. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fokozott perkután áthatolóképességű (transzdermális fluxust fokozó) gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 Etanol %-a (térf.per térf.) Sertés stratum corneuma 0,25% (térf.per térf.) ban a zsír átmeneti hőmérolajsavat tartalmazó eta- séklete, Tm, °C nol/pufTerx vehikulumban 0/100 57,5 20/80 54,5 30/70 54,0 40/60 53,2 ± 0,6 50/50 55,1 60/40 53,4 70/30 58,8 100/0 66,4 xSörensen puffer, pH 7,3. Azonos körülmények között a csak Sörensen pufferben (etanol vagy olajsav nélkül) levő stratum corneum minták T pontja 64 °C. A 40/60 térfogatarányű etanol/pufíer vehikulumban (olajsav nélkül) levő stratum corneum T pontja ugyancsak 64 °C. A fenti adatok alapján feltételezhető, hogy a 20- 70%- (térfogat per térfogat) etanolt tartalmazó vehikulumok, és különösen a 30-60% etanolt tartalmazók sajátos képessége a stratum corneum felbomlasztása. Ez a tulajdonság a perkután fluxus fokozódásának az indikátora. 6. példa A 2. példa eljárást alkalmazva, de peroxicam helyett metil-szalicilát és ibuprofen [2-(4-izobutil-fenil) -propionsav] telített oldatát alkalmazva a 0,25% (térfogat per térfogat) olajsavat tartalmazó etanol/Sorensen-puffer oldatokban, szőrmentes egérbőrrel a következő relatív fluxus eredményeket kapjuk: Metil-szalicilát relatív áthatolása szőrtelen egérbőrön 0,25% (térfogat per térfogat) olajsavat tartalmazó etanol/puffer vehikulumokbol Etanol/puffer% Relatív (térf./térf.)__________fluxusx 0/100 i 20/80 6 30/70 11,5 40/60 80 50/50 200 60/40 450 70/30 300 100/0 4 (becsült) *0/100 etanol/pufferrel kapott fluxushoz viszonyított értékek. Ibuprofen relativ áthatolása szőrtelen egérbőrőn 0,25% (térfogat per térfogat) olajsavat tartalmazó etanol/puffer vehikulumokbol Etanol/puffer% (térf./térf.) Rdlatív fluxus* (5]löir 20/80 1,5 30/70 1,8 40/60 3,5 50/50 5,0 60/40 4,5 70/30 4,5 100/0 4,5 *0/100 etanol/pufferrel kapott fluxushoz viszonyított éitékek. 7. példa Doxazosin perkután áthatolása szőrtelen egérbőrön A donor-oldat elkészítése céljából doxazosin szabad bázist 30 térfogat per térfogat etanol/pufferben (1,0 M nátrium-acetát, pH 5) oldunk, amely 0,5% (térfogat per térfogat) 1-dodecil-aza-cikloheptán-2- -ont (Azone) és meghatározott mennyiségű metánszulfonsavat (mezilát) tartalmaz. Az 1,3 vagy 2,2 mg/ml mezilátot tartalmazó vehikulumokban 4 különböző doxazosinkoncentrációt használunk a 2,2-8,95 mg/ml tartományon belül. A legmagasabb donor-koncentrái’jójú oldathoz Azone-t nem tartalmazó kontroltt készítünk. Az akceptor-oldatok csak 30% (térfogat per térfogat) etanil/puffert tartalmaznak. A Doxazosint HPLC-vel mutatjuk ki 246 nm-nél mérő LTV-detektor alkalmazásával. A mozgó fázis 6 mM 1 ok tán nátrium-szulfonátot, 35% (térfogat per térfogat) acetonitrilt és 1% (térfogat per térfogat) tetrahidrofuránt tartalmaz 0,1 M nátrium-dihidrogén-ortofoszfát pufferben. A végső pH-t 85% (tömeg per térfogat) ortofoszforsavval 3,0-ra állítjuk be. Az elemzés alait az átfolyási sebesség 1,3 ml/min Waters Nova-Pack Cigmszlopon (15 cm, 3 pm részecskeméret) 38 C hőmérsékleten. Minden mintát (és standardot) legalább 1:1 arányban hígítunk a mozgó fázissal injektálás előtt. A csúcsmagassági kalibrációs görbék lineárisak, a kimutatási határ körülbelül 0,05 pg/ml, A glipiziddel végzett következő kísérletekhez hasonlóan az áthatolási sebességet a HPLC adatokból számítjuk ki. Az adatokat a következő táblázat foglalja össze. 197.993 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 8
