197988. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antraciklin-glikozid-származékoat tartalmazó, liofilizált gyógyszerkészítmény előállítására
197988 1 A találmány tárgya eljárás hatóanyagként egy antraciklin-glikozidnak gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóját tartalmazó liofilizált készítmény előállítására, mely készítmény újraoldáskor injekciós célra alkalmas oldószerben jobban oldódik, mint az ismert, azonos hatóanyagtartalmú liofilizált készítmények. A találmány szerinti eljárással előállítható szer a laktóz vivőanyagon és a hatóanyagon kívül koszolubilizáló szert is tartalmaz, mely a liofilizátum oldékonyságát az említett újraoldás során növeli, különösen akkor, ha azt fiziológiás sóoldattal végezzük. Imert tény, hogy a steril fiziológiás sóoldattal készített' injektálható oldat előnyösebben alkalmazható, mint a steril vízzel készített oldat, mivel az előző kompatibilisabb a vérrel, mint az utóbbi. Ismeretes továbbá, hogy az újraoldás során gyakran előfordulnak oldékonysági problémák, különösen bizonyos antraciklin-glikozid tartalmú fagyasztva szárított készítmények fiziológiás sóoldatban történő oldása során, mert a liofilizált készítmény valamivel lassabban oldódik és a teljes oldódás csak ismételt rázás után történik meg. Ez a kérdés antraciklin-glikozid-gyógyszercsalád toxicitásának felismerése után vált érdekessé. Vizsgálataink során azt tapasztaltuk, hogy valamely alkalmas, az antraciklin-glikozidot tartalmazó liofilizált készítménybe beépített koszolubilizáló szer nagymértékben elősegíti a gyógyszer otdékonyságát, így például fiziológiás sóoldatban, de steril vízben is az újraoldás könnyen megvalósítható, a teljes oldódás néhány másodperc alatt minden nehézség nélkül végbemegy. A találmány szerinti eljárással előállított, hatóanyagként antracikiin-glikozid-sót tartalmazó gyógyszerkészítmény például az 1 161278 sz., az 1 217133 sz., az 1 457632 sz., az 1 467383 sz., az 1 500421 sz. és az 1 511559 sz. nagy-britanniai szabadalami leírásokban ismertetett antraciklin-glikozid savaddíciós sók bármelyikét tartalmazhatja. Fenti antraciklin-glikozidok közül előnyös például a doxorubicin, a 4’-epi-doxorubicin (epirubicin), a 4’-dezoxi-doxorubicin (esorubicin), daunorubicin és a 4-demetoxi-daunorubicin (idarubicin). A találmány szerinti készítményekben használt oldékonyságot növelő koszolubilizáló szer o- vagy p-hídroxi-benzoesav, ezek valamely 1—4 szénatomos alkilésztere, például metil-, etil-, propii-, vagy butil-észtere, vagy a 3-metil-4-kiórfenol. A fenti koszolubilizálószerek némelyike a gyógyszerkészítményekben konzerváló szerként, vagy bakteriosztatikumként ismert, de nem volt ismeretes liofilizált készítmények, például az antraciklin-glikozidot tartalmazó készítmények újraoldását növelő anyagaként. A K- P. Flora et al (J. Pharm. Pharmacol. 1980, 32:577) irodalmi hely 4 rész p-hidroxi-2 2-benzoesav-metilészter és 1 rész p-hidroxi-benzoesav-propilészter molekulákat, mint konzerváló szereket tartalmazó doxorubicin-hidroklorid készítmény fagyasztva szárításáról számol be, de nem történik említés a fenti konzerváló szereknek, mint a fagyasztva szárított készítmény oldékonyságot növelő lehetséges szerepéről. Flora és munkatársai közleményében továbbá nincs utalás a fagyasztva szárítás során használt oldatoknak injekció készítésére történő alkalmasságáról, Mint az ténylegesen ismert, az injekciós oldatoknak sterileknek kell lenni, különösen vonatkozik ez a liofilizált készítmények vizes oldatokban történő oldása során alkalmazott steril, pirogénmentes vízre; a Flora oldatok erre nem alkalmasak. A találmány szerinti eljárással előállított készítményekben az antraciklin-glikozid és a koszolubilizálószer a fenti vegyületek bármelyike lehet. Előnyösen alkalmazható antraciklin-glikozid-só a doxorubicin-, a 4’-epi-doxorubicin-, a 4’-dezoxi-doxorubicin-, a daunorubicin-, vagy a 4-demetoxi-daunorubicin valamely gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sója. Előnyösen alkalmazható koszolubilizálószer a p-hidroxi-benzoesav és ennek metil-észtere, az o-hidroxi-benzoesav és ennek metil-észtere, valamint a 3-metil-4-klórfenol. Különösen előnyös koszolubilizálószer a p-hidroxi-benzoesav-metil-észter. A találmány szerinti készítményekben az antraciklin-glikozid gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sója akár szervetlen savval, így például sósavval, hidrogénbromiddal, kénsavval vagy foszforsavval, akár szerves savval, így például ecetsavval, benzoesavval, maleinsavval, fumársavval, borostyánkősavval, borkősavval, citromsavval, oxálsavval, glioxálsavval vagy benzoszulfonsavval képzett só lehet. Különösen előnyös só a sósavval képzett só. Újraoldáskor, injekció készítésre előnyösen alkalmazható oldószer a fiziológiás sóoldat. A jelen leírásban a „gyógyszerészeti" és a „gyógyszer" kifejezés mind emberi, mind állati alkalmazásra vonatkozik. A „liofilizált” és „fagyasztva szárított" kifejezések között nem teszünk különbséget. A találmány szerinti liofilizált készítmény komponensei az antraciklin-glikozid gyógyszerhatóanyag, a fent leírt koszolubilizálószerek és a laktoz mint inert vivőanyag. A találmány egyik előnyős változata egy olyan eljárás, melynek során doxorubicin-hidrokloridot hatóanyagként és p-hidroxi-benzoesav-metilésztert koszolubilizálószerként tartalmazó liofilizált készítményt állítunk elő. A találmány szerinti készítményekben a hatóanyag és a koszolubilizálószer relatív mennyisége 10 tömegrész hatóanyag; 0,1 —10, előnyösen 0,5—2 tömegrész koszolubilizálószer; a koszolubilizálószer és a hatóanyag 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
