197986. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szinergetikus hatású állatgyógyászati készítmény előállítására
1 A találmány tárgya eljárás különösen a baromfifajoknál fellépő, bakteriális, gombás, protozoonos (a továbbiakban: bakteriális) eredetű fertőzéseket megelőző, illetve gyógyító, szinergetikus hatású állatgyógyászati készítmény és/vagy takarmánypremix előállítására. A baromfitenyésztésben különféle, bakteriális eredetű fertőzések okozhatnak elhullásokat, rpint amilyen a baromfikolera, a tüdőpenészedés, a kokcidiózis stb. A baromfitenyésztés gazdaságosságát különösen nagy mértékben befolyásoló naposkori elhullások emellett többnyire Escherichia coli, Salmonella typhimurium és esetenként Staphylococcus aureus fertőzésekre vezethetők vissza. A fenti fertőzések leküzdésére különféle gyógyszereket használnak. A 181 027 Isz. magyar szabadalmi leírásból ismert a 2,4-diamino-5-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-pirimidin (trimetoprim)és az N-(2- -kinoxalin)-szül fanil-a mid (szulfakinoxalin) kombinációja, amely a baromfi baktériumok és protozoák okozta megbetegedésének kezelésére alkalmas. Az ismert készítmény hátránya, hogy a szulfakinoxalin meglehetősen toxikus, jelentős mértékben károsítja az állatik vérképző szerveit és az érfalat. Emellett a készítmény kokcidiózis ellen ugyan viszonylag hatékony, de a leggyakoribb baktériumtörzsekre csak viszonylag nagy dózisban hat. Nagyobb mértékű fertőzéseknél az állatokat az elhullás csökkentésére antibiotikumokkal kezelik. Az antibiotikumok alkalmazásának hátránya, hogy viszonylag rövid használati idő elteltével rezisztencia alakul ki. További jelentős hátrány, hogy az antibiotikumokkal kezelt baromfi húsát elfogyasztó emberen is rezisztencia jöhet létre. Ezért igény van olyan gyógyászati készítményre, amely kis dózisban hatékonyan gátolja a baromfitenyésztésnél problémát jelentő fertőzéseket. Ilyen tekintetben különösen nagy gazdasági jelentősége van a Pasteuréi la múltoddá által okozott baromfikolera hatékony kezelésének. Megvizsgáltuk, hogy az állatgyógyászatban használatos antibakteriális hatású vegyüietek közül melyek jöhetnek szóba a fenti fertőzések kezelésére. A 2,6-dimetoxi-4-(szulfanil-amido)-pirimidin (szulfadimetoxin) a legkevésbé toxikus szulfonamidok közé tartozik, 2 amely a szulfakinoxalinna! ellentétben nem károsítja a vérképző szerveket és az érfalat. A 875 562 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírásokból ismert, hogy szulfonamidok antibakteriális hatása potencirozható trimetoprimmel. Vizsgálataink szerinti — amint az az 1. táblázatból látható — a trimetoprim és a szulfadimetoxin 1:1 tömegarányú keveréke in vitronem gátolja jobban a baktériumok növekedését, mint az egyes komponensek külön-külön. Azt találtuk, hogy a 2,4-diamino-5- (3’,4’,5’-trimet»xi-benzil)-pirimidin (trimetoprim), a 2,6 -dimetoxi -4 -(szulfanil -amino) -pirimidin(szulfadimetoxin) és a 8-hidroxi-kinolin vagy a 2,4-diamino-5-(3’,4’-dimetoxi-benzil)-pirimidin (diaveridin), a szulfadimetoxin és a 8- -hidroxi-kinolin kombinációja hatékony antibakteriális hatást fejt ki a baromfinál leggyakrabban fertőzést okozó baktériumfajtákra. Jóllehet mindegyik fenti vegyület önmagában is rendelkezik in vitro antibakteriális hatással, a trimetoprimból, diaveridinből ésaszulfadimetoxinból igen nagy dózisra van szükség a gátló hatáshoz. A 8-hidroxi-kinolin in vitro már viszonylag kis dózisban hatékony, in vivo alkalmazásakor azonban nem áfákul ki a vérplazmában a szükséges terápiás szint. Ezért a szakember számára meglepő, hogy például Pasteurella multocida törzzsel szemben 0,1 pg/ml trimetoprim, illetve diaveridin, 0,1 pg/ml szulfadimetoxin és 0,1 pg/ml 8-hidroxi-kinolin-szulfát együttesen baktericid hatású, in vitro. Ezt a megfigyelésünket az alábbi kísérleti eredmények támasztják alá. Fenolvörös-glukóz levesben (gyártó cég: Difco), leveshígitásos módszerrel meghatároztuk a fenti vegyületek és két-, illetve háromkomponensű kombinációk minimális gátló koncentrációértékét (MIC) baromfiból izolált alábbi baktériumtörzsekkel szemben: A — Staphylococcus aureus B — Escherichia coli 1 C — Escherichia coli 2 D — Salmonella typhimurium E — Pasteurella multocida F — Aspergillus fumigatus Az 1. táblázatban a baktericid hatást biztosító MIC-értéket adjuk meg pg/ml dimenzióban. 197986 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 2
