197984. lajstromszámú szabadalom • Új, szisztémiás hatású, helyileg alkalmazható hatóanyagként diclofenacot vagy sóját tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárása
197984 golási mennyiségben a bőrre leadja és ezt követően. 0,3—5 |xg/h mennyiségben felszabadítja, úgy, hogy a plazmában lévő hatóanyag tartalom közelítően konstansan marad. Membrán-kontrollált rendszerekben a feltét többrétegű lemezekből állhat, amelyek a felhasználási felület irányában nézve a következő rétegeket képezik: a) egy védő hátsóoldal; b) egy gélszerű ásványolaj-polimer szénhidrogénhatóanyag rezervoár a permeációt erősítő anyagnak, amely a konstans adagolás céljából a forrást jelenti; c) egy membrán, amely a konstans leadási sebességet részben szabályozza; és d) egy gélszerű ásványolaj-polimer szénhidrogén-hatóanyag-ragasztóréteg, amely a kezdeti lökésszerű dózis forrásaként szolgál, valamint további ragasztószerek, melyekkel a feltét, egy védőfólia eltávolítása után, a bőrön rögzítődik. A nevezett transzdermális terápiás rendszerekben polimer szénhidrogéneket alkalmazunk, pl. alifás, cíkloalifás-alifás vagy alifás-aromás alapmolekulájú polimereket, pl. polipropilént, polibutilént, polibutil -éti Sént, polipropi 1 -etilént, vagy polisztirolt. A gélszerű, b) ásványolaj-műanyag-hatónyajg rezervoárban a hatóanyag, pl. Voltaren' részben fel van oldva, részben feloldatlanul homogénen diszpergálódik a gélszerű elegyben, amely 25°C-on 10—100 cP viszkozitású ásványolajból, egy polimer szénhidrogénből, pl. poliizobuténből és a permeációt javító anyagból, pl. 1-n-dodecil-azacikloheptán-2-on-ból áll. Az ásványolajból és polimer szénhidrogénből álló elegy tapadószerként hat és a ragasztószerű feltétet összetartja. Az ásványolajat azonkívül mint vivőanyagot (vehikulum) alkalmazzuk a hatóanyag számára, amely ásványolajban csak korlátozottan (kb. 2 mg/ml) oldódik. A maximális hatóanyag mennyiséget a rezervoár rétegben úgy választjuk meg, hogy az ásványolaj lényegében a ragasztószerű feltét teljes leadási idejében a hatóanyaggal telítve van. A többrétegű laminátum következő rétege egy c) permeábilis réteg, pl. egy mikropórusos membrán, melynek pórusai a fent leírt vehikulummal vannak megtöltve és amely szabályozza azt a sebességet, mellyel a hatóanyag a bőrre adagolódik. A hatóanyag áthatolását a félig áteresztő membránon és a membrán rátét felületét úgy kell megválasztani, hogy a hatóanyag a rezervoár-rétegből lényégében konstans sebességgel kb. 0,3--5 pg/h határon belül adagolódjék a bőrre. A szemipermeábilis membránt polimer anyagból állítjuk elő, melyen keresztül a hatóanyag diffúzióval tud áthatolni. Azokat a polimereket, melyek ilyen membránok előállítására alkalmasak, az előbb felsorolt publikációkban írtuk le, ilyenek pl. a polipropilén, poliakrilátok, polivinil-klorid, poliészte- 4 5 rek, szilikonozott poliészter-fóliák, cellulóz-acetát, cellulóz-nitrát, poliakril-nitrát, etilén kopolimerjei más monomerekkel, pl. vinil-acetáttal, vagy organo-polisziloxán-kaucsuk. A laminátum tapadó rétegként megnevezett d) rétege lényegében azonos alkotórészekből tevődik össze, mint a már leírt b) réteg, hatóanyagként pl. a DicIofenac-Na-sót tartalmazza, amely a lökésszerű adagolást idézi elő az alkalmazás kezdeténél. Az erősen tapadó d) réteg segítségével pl. amely poliizobutén ragasztóanyagból áll, erősítjük a tapasz-szerű feltétet a bőrre, miután egy lehúzható védőréteget, pl. alumínium-fóliát, közvetlenül a használat előtt eltávolítottunk. A találmány tárgya a Diclofenac [2- (2,6- -diklór-anilinoj-fenil-ecetsav] nátrium-, kálium- vagy dietil-ammónium-sóját tartalmazó, megnövelt permeációképességű gyógyszerkészítmények előállítási eljárására vonatkozik, amelynél a permeációképességet növelő vegyületként 1-n-dodecil-aza-cikloheptan-2-ont alkalmazunk. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények, mint helyileg alkalmazható formák, különösen bőrön keresztüli (transzdermális) terápiás rendszerekként alkalmazhatók, fájdalmi állapotok, gyulladások és/vagy reumás megbetegedések kezelésére melegvérűek (emberek és állatok) esetében. Napi dózismennyiség (TTS) kb. 25—200 mg hatóanyag lehet. A találmány szerinti készítményt úgy állítjuk elő, hogy a Diclofenacot, vagy gyógyszerészetileg alkalmazható sóját, az N,N-dimetil-lauroil-amidot vagy az 1-n-dodecil-aza-cikloheptan 2-ont és a topikus alkalmazásra megfelelő folyékony paraffinokat és adott esetben a további, perkutántopikumokhoz alkalmazható segédanyagokat a szülkséges arányban összekeverjük és a kapott keveréket topikus készítményekké — pl. krémekké, kenőcsökké, gélekké, pasztákká vagy habokká vagy különösen transzdermális terápiás rendszerekké — feldolgozzuk. A Diclofenac és sói ismertek, lásd Merck Index 1983. No. 3066. Az N,N-dimetil-lauroil-amid penetrációs szerként való alkalmazása szisztémiás hatás elérésére ismert, például a 4 031 894 sz. amerikai szabadalmi leírásból. Az l-n-dodecil-aza-cikloheptan-2-on penetrációs szerként való felhasználását topikus alkalmazásra a 3 989 816 sz. amerikai szabadalmi leírásban ismertetik. Az l-n-dodecil-aza-cikloheptan-2-on topikusan alkalmazott hatóanyagok szisztémiás hatásának elérésére penetrációs szerként való alkalmazását a 4 405 616 sz. amerikai szabadalmi leírásban írják le. Az itt leírt irodalmi helyeken szereplő útmutatások a hatóanyag transzdermális alkalmazhatóságát illetően semmiféle kítanítást nem tartalmaznak arra vonatkozóan, hogy 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6o 65
