197942. lajstromszámú szabadalom • Eljárás(S) Ó-metil-aril-ecetsavak előállítására
197942 2 A találmány tárgya eljárás királis a-metil-arii-ecetsavak előállítására. Közelebbről megjelölve a találmány (S)-a-metil-aril-ecetsavaknak (R) - és (S) -a-metil-aril-ecetsavészterek elegyeiből, például racém elegyeiből mikrobiális eredetű extracelluláris lipáz enzimek (EC 3.1.1.3) alkalmazásával lefolytatott enantiospecifikus hidrolízis útján történő előállítására vonatkozik. Számos a-metil-aril-ecetsav (2-aril-propionsav) ismeretes már gyulladásgátló hatágú vegyületként; a legjobb hatású ilyen , vegyű letek példáiként az ibuprofen (p-izobutil-fenilj-propiönsav), flurbiprofen, ketoprofen és szuproíen (valamennyien helyettesített a-metil-benzol-ecetsavak), valamint a naproxen (helyettesített a-metil-naftalin-ecetsav) említhetők. Ismeretes az is, hogy az a-metil-aril-ecetsavak molekulája az a-szénatomon királis szerkezetű, és így az ilyen vegyületek két sztereoizomer alakban, az R- és S-alakban létezhetnek (ezeknek az alakoknak az elnevezése az ún. „szekvencia szabály” [vö.: J. Org. Chem., 35, 2863—2867 (1970)] alkalmazásával történik. Az ilyen a-metil-aril-ecetsavak S-enantiomerjei általában számottevően erősebb gyulladásgátló hatással rendelkeznek, mint a megfelelő R-enantiomerek [vő.: „Non-steroidal Antiinflammatory Drugs”, J. G. Lombardino; John Wiley & Sons, New York, 1985, 303. old.]. így például a 6-metoxi-a-nietil-2-naftalin-ecetsav 28- -szor erősebb gyulladásgátló hatású, mint e vegyület R-enantiomerje (I. T. Harrison etc., J. Med. Chem., 13, 203 (1970)]. Ezért ennek a vegyüietnek az S-enantiomerjét egymagában alkalmazzák „naproxen" elnevezésű gyulladásgátló gyógyszerként (USP Dictionary of Drug Names, 1986, 222. old.). A 6-metoxi-a-metil-2-naftalin-ecetsav kémiai szintézise (vő.: I. T. Harrison etc., i.m.) a vegyület R- és S-enantiomerjének racém elegyét eredményezi. Ezért rezolválási módszereket kell alkalmazni az egyes enantiomereknek a racém elegyből való elkülönítésére. Ezek a rezolválási módszerek azonban fáradtságosak és költségesek. Általában az ilyenfajta kémiai rezolválási módszerek diasztereomer sók szelektív sztöchiometrikus kristályosítását teszik szűkségéssé, ami költséges aminok, mint a cinchonidin [P. Wirth etc., 2 319 245 sz. NSZK-beli közrebocsátási irat; 3 787 580, 3 651 106, 3 906 038 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) vagy dehidroabietil-amín-acetát (1 426 186 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás) alkalmazását, vagy pedig vízben oldódó és ezért nehezen visszanyerhető aminok, mint a glukamin (E. Felder etc., 2 025 968 A sz. nagy-britanniai közzétett szabadalmi bejelentés (1980)] felhasználását igényli. A naproxent előállították már szintézise egyik köztitermékének a rezolválása útján is, amihez azonban az ugyancsak költséges és kevésbé hozzáférhető (l)-lO-kámforszulfonsavat hasz- 2 1 nálták fel [G. I. Tsuchíhashi, Tetrahedron Lett., 5427 (1982)]. Alkalmaztak már egy intakt mikroorganizmust is a (±)-6-metoxi-a-metil-2-naftalin-ecetsav-metilészter részleges rezolválására [S. Iriuchijima és A. Keiyu Agri. Bioi. Chem., 45, 1389 (1981)]; sajnos azonban a konverzió foka és sebessége igen alacsony volt (a szubsztrátum 16,3%-a konvertálódott), minthogy az intracelluláris enzimkoncentráció igen alacsony volt, és a megszárított sejtek tömege (400 mg) nagyobb volta (±) -észter szubsztrátuménál (160 mg), így tehát ez az eljárás nem bizonyult alkalmasnak gyakorlati felhasználásra. A jelen találmány tehát új, az eddig ismerteknél előnyösebb eljárást biztosít (S)-a-metil-aril-ecetsavnak (R)- és (S)-a-metil-aril-ecetsav-észterek elegyeibői, például racém elegyéből mikrobiális eredetű extracelluláris lipáz enzimmel (EC 3.1.1.3) felhasználásával lefolytatott enantiospecifikus hidrolízis útján történő előállítására. A találmány értelmében tehát az (I) általános képletnek megfelelő (S)-a-metil-ariI-ecetsavakat — ebben a képletben Ar jelentése adott esetben 1—6 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi-, benzoil-, fenil- vagy 2-tíenil-karbonil - csoporttal vagy halogénatommal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített fenil- vagy naftilcsoport — állítjuk elő (R)- és (S)-a-metiI-aril-ecetsavészterek elegyét tartalmazó szubsztrátumból, éspedig oly módon, hogy valamely (II) általános képletű (R)- és (S)-formájú a-metil-aril-ecetsavészter elegyet — ahol R jelentése 1 — 15 szénatomos alkil-, fenil (1 — 4 szénatomos)alkil-, 1—3 halogénatommal helyettesített (1—4 szénatomos) alkil-, ciano-(l—4 szénatomos)alkil-, nitro-(l—4 szénatomos) alkil-, (1—4 szénatomos)alkoxi-(1—4 szénatomos) alkil-, vagy (1—4 szénatomos) alkoxí-karbonil- (1—4 szénatomos) alkil-csoport, Ar jelentése egyezik a tárgyi körben megadottal — enantiospecifikus hidrolízisnek vetünk alá Candida-, Chromobacterium Pseudomonas-, Geotrichum- vagy Penicillium-nemzetségbe tartozó mikroorganizmusokból eredő extracelluláris lipáz (El 3.1.1.3) enzim felhasználásával, és az (S)-a-metil-aril-ecetsavat elkülönítjük. A (II) általános képletű vegyületekben az R alkilcsoport elektron-elvonó szubsztituensei, mint a halogénatomok, nitro-, ciano-, alkoxi- vagy alkoxi-karbonil-csoportok az R csoporton előnyösen alfa- vagy bétahelyzetben állhatnak, a csoport stabilitásától is függően. Az R csoportban elektron-elvonó szubsztituenst tartalmazó észtereket aktivált észtereknek nevezzük, minthogy ezek általában gyorsabban hidrolizálnak, mint az R csoportban szubsztituálatlan észterek. Az R helyén álló, adott esetben helyettesített alkilcsoportok példáiként a metil-, etil-, buti!-, hexil-, oktil-, dodecil-, benzil-, 2-klór-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
