197929. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ciklikus dezprolin-vazopresszin vazopresszin-antagonista vegyületek és a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
197929 1 A találmány tárgya eljárás vazopresszín-antagonista hatású új ciklusos peptidek előállítására. A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek jellemzője, hogy az l-Pmp-VSP antagonista szerkezet 7-es helyzetében hiányzik egy proiil-aminosavmaradék M. Manning, W. H. Sawyer és munkatársaik a 4 367 225 és 4 399 125 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban ismertettek különféle [l-(ß-merkapto-ß,ß-ciklopentametilén-propionsav) -4-valinJ -arginin-vazopresszín-származékokat, amelyek vazopresszin-antagortista hatással rendelkeznek. A Manning által ismertetett összes vegyületben egy trípeptid-lánc kapcsolódik a 6 egységből álló ditio-gyürű 6. egységéhez, így a fenti vegyületek nonapeptidek. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek a fenti ismert vegyületektől eltérően dez-Pro7-vazopresszín származékok, és jelentős antagonista hatással rendelkeznek. A 4 469 679 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás olyan oktapeptid vazopresszín-származékokat ismertet, amelyekből a 9-es helyzetben lévő Gly egység hiányzik, a fenti vegyületek jelentős vazopresszín-antagonista hatást mutatnak. Az összes ismert vegyülelben van egy prolinszerü egység a vazopresszín-szerkezet 7-es helyzetében. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek ezzel ellentétben nem tartalmaznak ilyen egységet, mégis rendelkeznek vazopresszín-antagonista hatással. A leírásban a peptidkémiában és a vazopresszínre vonatkozó szakirodalomban általánosan elfogadott jelöléseket és elnevezéseket használjuk. Ha a konfigurációt külön nem említjük, az aminosav-egységek a természetes L-konfigurációban vannak. Néhány szerkezeti képletben a szemléletesség érdekében a Pap és Cys egységek kénatomját is feltüntettük. A leírásban az alábbi rövidítéseket alkaI-mázzuk: Pap ß-merkapto-ß,ß-ciklopoliaIki-Pmp lén-propionsav ß-merkapto-ß,ß-cik topén tame-Abu tilén-propionsav a-amino-vajsav Chg ciklohexil-glicin Cha ciklohexil-alanin Pba a-amino-fenil-vajsav Gin glutamin Gly glicin Tyr tirozin Phe fenil-alanin Val valin 1 le izoleucin Nie norleucin Leu leucin Ala alanin Lys lizin Arg arginin Asn aszparagin Nva 2 norvalin 2 BHA benzhidril-amin Tos tozilát DIEA diizopropil-etil-amin 4-MeBzl 4-metil-benzil TFA trifluor-ecetsav DCC diciklohexil-karbodiimid HBT 1-hidroxi-benzotriazol ACM acetamido-metil VSP vagy AVP vazopresszín. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek az (I) általános képlettel jellemezhetők. Az (1) általános képletben X jelentése L-Tyr- vagy (1—4 szénatomos)-alkil-D-Tyr, Y jelentése Val, Abu vagy Gin, Z jelentése D-Arg, L-Arg vagy L-Lys, \ jelentése GlyNH2, GlyOH, OH vagy NH2, és n értéke 0—2. Az 1—4 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoport a 2-es helyzetű tirozin-egység oxigénszubsztituenséhez kapcsolódhat. Az alkilcsoport metil-, etil-, n-propil-, izopropil- vagy butilcsoportot jelenthet, előnyösen metil- vagy etilcsoportot jelent. Bzl jelentése benzilcsoport Vazopresszín alatt L-arginin-vazopreszszínt (AVP) értünk, hacsak nem jelöljük külön a D-arginin-, D-lizin-, L-lizin- vagy egyéb vazopresszíneket. Előnyösek az AVP-származékok. Az (I) általános képletű vegyületek közül vazopresszín-antagonista hatás szempontjából előnyösek az A helyén GlyNH2 vagy NH2 csoportot tartalmazó vegyületek is. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek egyik alcsoportját azok a vegyületek alkotják, amelyek (I) általános képletében X jelentése D-Tyr vagy D-Tyr(Et), Y jelentése Val, Gin vagy Abu, A jelentése GlyNH2 vagy NH2, n értéke 1 és Z jelentése L-Arg vagy D-Arg. A találmány szerinti eljárással előállított előnyös vegyület az [l-(ß-merkapto-ß,ß-ciklopentametilén-propionsav) -2- (O-etil-D - tirozin)-4-valin-7-dez-prolin-8 - arginin] - vazopresszín [ (Pmp'-D-Tyr (Et)2-Val4-dezPro7)-AVP]. A találmány értelmében az (I) általános képletű vegyületeket egy (II) általános képletű lineáris oktapeptid köztítermék ciklizálásával állítjuk elő, a 6-os helyzetben lévő cisztein-egységen és az 1-es helyzetben lévő ß-merkapto-ß,ß-cikloalkil0n-propionsav-egységen (Pap) lévő két merkaptocsoport segítségével. A ciklizálási reakciót enyhe oxidálószer jelenlétében játszatjuk le, amely nagy hígításban képes a merkaptánokat diszulfiddá oxidálni. A (II) általános képletű lineáris oktapeptidek oxidálását — a képletben X, Y, Z és A jelentése a fenti, de Z ezenkívül jelenthet közvetlen kötést vagy terminális OH-csoportot is, és a merkaptocsoportnak a Pap és a Cys-egy-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
